├── README.md ├── pdf-to-dataset ├── dataset │ └── .gitkeep ├── .gitignore ├── install.sh ├── exec.ts ├── chunk.ts ├── pdf-to-image.ts ├── README.md ├── package.json ├── normalizer.ts ├── image-to-texts.ts ├── crop-images.ts ├── texts-normalizing.ts ├── tsconfig.json └── pnpm-lock.yaml ├── LICENSE └── bio_data.csv /README.md: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | # Rag -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/dataset/.gitkeep: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/.gitignore: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | /node_modules 2 | /dataset/**/*.pdf 3 | /dataset/**/*.png 4 | /dataset/**/*.txt -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/install.sh: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | sudo apt update 2 | 3 | # convert - png size trimmer (crop) 4 | sudo apt install -y imagemagick 5 | 6 | # pdfarranger - pdf page trimmer 7 | sudo apt install -y pdfarranger 8 | 9 | # tesseract - png to text 10 | sudo apt install -y tesseract-ocr tesseract-ocr-fas 11 | 12 | # pdftoppm - pdf to png 13 | sudo apt install -y poppler-utils -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/exec.ts: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | import { exec } from "child_process"; 2 | 3 | export const promiseExec = (command: string) => { 4 | return new Promise((resolve, reject) => { 5 | exec(command, (error, stdout, stderr) => { 6 | if (!!error) return reject(error); 7 | if (!!stderr) return reject(stderr); 8 | resolve(stdout); 9 | }); 10 | }); 11 | }; 12 | -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/chunk.ts: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | export function splitTextIntoChunks( 2 | text: string, 3 | chunkSize = 1000, 4 | overlap = 200 5 | ) { 6 | const chunks = []; 7 | let start = 0; 8 | 9 | while (start < text.length) { 10 | const end = Math.min(start + chunkSize, text.length); 11 | chunks.push(text.trim().slice(start, end).trim()); 12 | start += chunkSize - overlap; 13 | } 14 | 15 | return chunks; 16 | } 17 | -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/pdf-to-image.ts: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | import { promiseExec } from "./exec"; 2 | 3 | async function main() { 4 | try { 5 | await promiseExec("cd dataset; rm -r images;"); 6 | } catch {} 7 | 8 | await promiseExec( 9 | "cd dataset; mkdir images; cp document.pdf images; cd images; pdftoppm -r 300 document.pdf image -png; rm document.pdf" 10 | ); 11 | } 12 | 13 | main().catch((e) => { 14 | console.error(e); 15 | process.exit(1); 16 | }); 17 | -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/README.md: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | ## Installation 2 | 3 | ```bash 4 | npm install 5 | # or 6 | yarn install 7 | # or 8 | pnpm install 9 | ``` 10 | 11 | ## Setup 12 | 13 | This application will run on debian based linux systems. You can dockerize this project and use one of debian based linux images. 14 | 15 | ```bash 16 | ./install.sh 17 | ``` 18 | 19 | ## Running 20 | 21 | Place trimmed and cleaned pdf as "document.pdf" into document.pdf.
22 | Then you have to call scripts sequential.
23 | 24 | ```bash 25 | npx ts-node pdf-to-image.ts 26 | npx ts-node crop-images.ts 27 | npx ts-node image-to-texts.ts 28 | npx ts-node texts-normalizing.ts 29 | ``` 30 | -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/package.json: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | { 2 | "name": "pdf-parsing-for-rag-llama", 3 | "version": "1.0.0", 4 | "description": "", 5 | "main": "index.js", 6 | "scripts": { 7 | "dev": "nodemon main.ts" 8 | }, 9 | "keywords": [], 10 | "author": "", 11 | "license": "ISC", 12 | "dependencies": { 13 | "@persian-tools/persian-tools": "^3.5.2", 14 | "@types/node": "^22.9.0", 15 | "nodemon": "^3.1.7", 16 | "pdf-officegen": "^3.0.0", 17 | "pdf-parse": "^1.1.1", 18 | "sharp": "^0.33.5", 19 | "ts-node": "^10.9.2", 20 | "typescript": "^5.6.3" 21 | }, 22 | "devDependencies": { 23 | "@types/pdf-parse": "^1.1.4" 24 | } 25 | } 26 | -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/normalizer.ts: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | import { 2 | halfSpace, 3 | digitsArToEn, 4 | digitsFaToEn, 5 | } from "@persian-tools/persian-tools"; 6 | 7 | export function normalizeText(text: string) { 8 | text = text.replace(/[إأآا]/g, "ا"); 9 | 10 | text = text.replace(/ي/g, "ی"); 11 | 12 | text = text.replace(/ك/g, "ک"); 13 | text = text.replace(/،/g, ""); 14 | 15 | text = text.replace(/[!"#$%&'()*+,\-./:;<=>?@\[\\\]\^_`{|}~]/g, ""); 16 | 17 | text = text.replace(/[\u0610-\u061A\u064B-\u0652\u065F\u0670]/g, ""); 18 | text = text.replace(/\u200E/g, ""); 19 | text = text.replace(/\u200F/g, ""); 20 | 21 | text = text.replace(/\s+/g, " ").trim(); 22 | 23 | text = digitsArToEn(text); 24 | text = digitsFaToEn(text); 25 | text = halfSpace(text); 26 | 27 | return text; 28 | } 29 | -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/image-to-texts.ts: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | import { promiseExec } from "./exec"; 2 | 3 | async function main() { 4 | try { 5 | await promiseExec("cd dataset; rm -r texts;"); 6 | } catch {} 7 | 8 | const images = ( 9 | (await promiseExec("cd dataset; cp -r images texts; cd texts; ls")) as string 10 | ) 11 | .split("\n") 12 | .filter((el) => Boolean(el?.trim())); 13 | for (const image of images) { 14 | await promiseExec( 15 | `cd dataset; cd texts; tesseract ${image} ${image 16 | .replace("image", "text") 17 | .replace(".png", "")} -l fas --oem 1 --dpi 300 --psm 6; rm ${image}` 18 | ); 19 | } 20 | } 21 | 22 | main().catch((e) => { 23 | console.error(e); 24 | promiseExec("cd dataset; rm -r texts") 25 | .then(() => process.exit(1)) 26 | .catch(() => process.exit(1)); 27 | }); 28 | -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/crop-images.ts: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | import sharp from "sharp"; 2 | import { promiseExec } from "./exec"; 3 | import { join } from "path"; 4 | 5 | async function main() { 6 | const images = ((await promiseExec("cd dataset; cd images; ls")) as string) 7 | .split("\n") 8 | .filter((el) => Boolean(el?.trim())); 9 | for (const image of images) { 10 | const newImage = `${image.replace(".png", "")}-new.png`; 11 | const inpFilePath = join(__dirname, "./dataset/images", image); 12 | const outFilePath = join(__dirname, "./dataset/images", newImage); 13 | const metadata = await sharp(inpFilePath).metadata(); 14 | await sharp(inpFilePath) 15 | .extract({ 16 | left: 0, 17 | top: 0, 18 | width: metadata.width as number, 19 | height: (metadata.height as number) - 300, 20 | }) 21 | .toFile(outFilePath); 22 | await promiseExec( 23 | `cd dataset; cd images; rm ${image}; mv ${newImage} ${image}` 24 | ); 25 | } 26 | } 27 | 28 | main().catch((e) => { 29 | console.error(e); 30 | }); 31 | -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/texts-normalizing.ts: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | import { join } from "path"; 2 | import { readFile, writeFile } from "fs/promises"; 3 | 4 | import { promiseExec } from "./exec"; 5 | import { normalizeText } from "./normalizer"; 6 | 7 | async function main() { 8 | try { 9 | await promiseExec("cd dataset; rm text.txt;"); 10 | } catch {} 11 | 12 | const texts = ((await promiseExec("cd dataset; cd texts; ls")) as string) 13 | .split("\n") 14 | .filter((el) => Boolean(el?.trim())); 15 | 16 | const textsArray = await Promise.all( 17 | texts.map(async (txt) => 18 | normalizeText( 19 | await readFile(join(__dirname, "./dataset/texts", txt), "utf8") 20 | ) 21 | ) 22 | ); 23 | 24 | const doc = normalizeText(textsArray.join(" ")); 25 | await writeFile(join(__dirname, "./dataset/document.txt"), doc, "utf8"); 26 | 27 | try { 28 | await promiseExec("cd dataset; rm -r images;"); 29 | await promiseExec("cd dataset; rm -r texts;"); 30 | } catch {} 31 | } 32 | 33 | main().catch((e) => { 34 | console.error(e); 35 | }); 36 | -------------------------------------------------------------------------------- /LICENSE: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | MIT License 2 | 3 | Copyright (c) 2024 mahdieslaminet 4 | 5 | Permission is hereby granted, free of charge, to any person obtaining a copy 6 | of this software and associated documentation files (the "Software"), to deal 7 | in the Software without restriction, including without limitation the rights 8 | to use, copy, modify, merge, publish, distribute, sublicense, and/or sell 9 | copies of the Software, and to permit persons to whom the Software is 10 | furnished to do so, subject to the following conditions: 11 | 12 | The above copyright notice and this permission notice shall be included in all 13 | copies or substantial portions of the Software. 14 | 15 | THE SOFTWARE IS PROVIDED "AS IS", WITHOUT WARRANTY OF ANY KIND, EXPRESS OR 16 | IMPLIED, INCLUDING BUT NOT LIMITED TO THE WARRANTIES OF MERCHANTABILITY, 17 | FITNESS FOR A PARTICULAR PURPOSE AND NONINFRINGEMENT. IN NO EVENT SHALL THE 18 | AUTHORS OR COPYRIGHT HOLDERS BE LIABLE FOR ANY CLAIM, DAMAGES OR OTHER 19 | LIABILITY, WHETHER IN AN ACTION OF CONTRACT, TORT OR OTHERWISE, ARISING FROM, 20 | OUT OF OR IN CONNECTION WITH THE SOFTWARE OR THE USE OR OTHER DEALINGS IN THE 21 | SOFTWARE. 22 | -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/tsconfig.json: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | { 2 | "compilerOptions": { 3 | /* Visit https://aka.ms/tsconfig to read more about this file */ 4 | 5 | /* Projects */ 6 | // "incremental": true, /* Save .tsbuildinfo files to allow for incremental compilation of projects. */ 7 | // "composite": true, /* Enable constraints that allow a TypeScript project to be used with project references. */ 8 | // "tsBuildInfoFile": "./.tsbuildinfo", /* Specify the path to .tsbuildinfo incremental compilation file. */ 9 | // "disableSourceOfProjectReferenceRedirect": true, /* Disable preferring source files instead of declaration files when referencing composite projects. */ 10 | // "disableSolutionSearching": true, /* Opt a project out of multi-project reference checking when editing. */ 11 | // "disableReferencedProjectLoad": true, /* Reduce the number of projects loaded automatically by TypeScript. */ 12 | 13 | /* Language and Environment */ 14 | "target": "es2021", /* Set the JavaScript language version for emitted JavaScript and include compatible library declarations. */ 15 | // "lib": [], /* Specify a set of bundled library declaration files that describe the target runtime environment. */ 16 | // "jsx": "preserve", /* Specify what JSX code is generated. */ 17 | // "experimentalDecorators": true, /* Enable experimental support for legacy experimental decorators. */ 18 | // "emitDecoratorMetadata": true, /* Emit design-type metadata for decorated declarations in source files. */ 19 | // "jsxFactory": "", /* Specify the JSX factory function used when targeting React JSX emit, e.g. 'React.createElement' or 'h'. */ 20 | // "jsxFragmentFactory": "", /* Specify the JSX Fragment reference used for fragments when targeting React JSX emit e.g. 'React.Fragment' or 'Fragment'. */ 21 | // "jsxImportSource": "", /* Specify module specifier used to import the JSX factory functions when using 'jsx: react-jsx*'. */ 22 | // "reactNamespace": "", /* Specify the object invoked for 'createElement'. This only applies when targeting 'react' JSX emit. */ 23 | // "noLib": true, /* Disable including any library files, including the default lib.d.ts. */ 24 | // "useDefineForClassFields": true, /* Emit ECMAScript-standard-compliant class fields. */ 25 | // "moduleDetection": "auto", /* Control what method is used to detect module-format JS files. */ 26 | 27 | /* Modules */ 28 | "module": "commonjs", /* Specify what module code is generated. */ 29 | // "rootDir": "./", /* Specify the root folder within your source files. */ 30 | // "moduleResolution": "node10", /* Specify how TypeScript looks up a file from a given module specifier. */ 31 | // "baseUrl": "./", /* Specify the base directory to resolve non-relative module names. */ 32 | // "paths": {}, /* Specify a set of entries that re-map imports to additional lookup locations. */ 33 | // "rootDirs": [], /* Allow multiple folders to be treated as one when resolving modules. */ 34 | // "typeRoots": [], /* Specify multiple folders that act like './node_modules/@types'. */ 35 | // "types": [], /* Specify type package names to be included without being referenced in a source file. */ 36 | // "allowUmdGlobalAccess": true, /* Allow accessing UMD globals from modules. */ 37 | // "moduleSuffixes": [], /* List of file name suffixes to search when resolving a module. */ 38 | // "allowImportingTsExtensions": true, /* Allow imports to include TypeScript file extensions. Requires '--moduleResolution bundler' and either '--noEmit' or '--emitDeclarationOnly' to be set. */ 39 | // "resolvePackageJsonExports": true, /* Use the package.json 'exports' field when resolving package imports. */ 40 | // "resolvePackageJsonImports": true, /* Use the package.json 'imports' field when resolving imports. */ 41 | // "customConditions": [], /* Conditions to set in addition to the resolver-specific defaults when resolving imports. */ 42 | // "noUncheckedSideEffectImports": true, /* Check side effect imports. */ 43 | // "resolveJsonModule": true, /* Enable importing .json files. */ 44 | // "allowArbitraryExtensions": true, /* Enable importing files with any extension, provided a declaration file is present. */ 45 | // "noResolve": true, /* Disallow 'import's, 'require's or ''s from expanding the number of files TypeScript should add to a project. */ 46 | 47 | /* JavaScript Support */ 48 | // "allowJs": true, /* Allow JavaScript files to be a part of your program. Use the 'checkJS' option to get errors from these files. */ 49 | // "checkJs": true, /* Enable error reporting in type-checked JavaScript files. */ 50 | // "maxNodeModuleJsDepth": 1, /* Specify the maximum folder depth used for checking JavaScript files from 'node_modules'. Only applicable with 'allowJs'. */ 51 | 52 | /* Emit */ 53 | // "declaration": true, /* Generate .d.ts files from TypeScript and JavaScript files in your project. */ 54 | // "declarationMap": true, /* Create sourcemaps for d.ts files. */ 55 | // "emitDeclarationOnly": true, /* Only output d.ts files and not JavaScript files. */ 56 | // "sourceMap": true, /* Create source map files for emitted JavaScript files. */ 57 | // "inlineSourceMap": true, /* Include sourcemap files inside the emitted JavaScript. */ 58 | // "noEmit": true, /* Disable emitting files from a compilation. */ 59 | // "outFile": "./", /* Specify a file that bundles all outputs into one JavaScript file. If 'declaration' is true, also designates a file that bundles all .d.ts output. */ 60 | // "outDir": "./", /* Specify an output folder for all emitted files. */ 61 | // "removeComments": true, /* Disable emitting comments. */ 62 | // "importHelpers": true, /* Allow importing helper functions from tslib once per project, instead of including them per-file. */ 63 | // "downlevelIteration": true, /* Emit more compliant, but verbose and less performant JavaScript for iteration. */ 64 | // "sourceRoot": "", /* Specify the root path for debuggers to find the reference source code. */ 65 | // "mapRoot": "", /* Specify the location where debugger should locate map files instead of generated locations. */ 66 | // "inlineSources": true, /* Include source code in the sourcemaps inside the emitted JavaScript. */ 67 | // "emitBOM": true, /* Emit a UTF-8 Byte Order Mark (BOM) in the beginning of output files. */ 68 | // "newLine": "crlf", /* Set the newline character for emitting files. */ 69 | // "stripInternal": true, /* Disable emitting declarations that have '@internal' in their JSDoc comments. */ 70 | // "noEmitHelpers": true, /* Disable generating custom helper functions like '__extends' in compiled output. */ 71 | // "noEmitOnError": true, /* Disable emitting files if any type checking errors are reported. */ 72 | // "preserveConstEnums": true, /* Disable erasing 'const enum' declarations in generated code. */ 73 | // "declarationDir": "./", /* Specify the output directory for generated declaration files. */ 74 | 75 | /* Interop Constraints */ 76 | // "isolatedModules": true, /* Ensure that each file can be safely transpiled without relying on other imports. */ 77 | // "verbatimModuleSyntax": true, /* Do not transform or elide any imports or exports not marked as type-only, ensuring they are written in the output file's format based on the 'module' setting. */ 78 | // "isolatedDeclarations": true, /* Require sufficient annotation on exports so other tools can trivially generate declaration files. */ 79 | // "allowSyntheticDefaultImports": true, /* Allow 'import x from y' when a module doesn't have a default export. */ 80 | "esModuleInterop": true, /* Emit additional JavaScript to ease support for importing CommonJS modules. This enables 'allowSyntheticDefaultImports' for type compatibility. */ 81 | // "preserveSymlinks": true, /* Disable resolving symlinks to their realpath. This correlates to the same flag in node. */ 82 | "forceConsistentCasingInFileNames": true, /* Ensure that casing is correct in imports. */ 83 | 84 | /* Type Checking */ 85 | "strict": true, /* Enable all strict type-checking options. */ 86 | // "noImplicitAny": true, /* Enable error reporting for expressions and declarations with an implied 'any' type. */ 87 | // "strictNullChecks": true, /* When type checking, take into account 'null' and 'undefined'. */ 88 | // "strictFunctionTypes": true, /* When assigning functions, check to ensure parameters and the return values are subtype-compatible. */ 89 | // "strictBindCallApply": true, /* Check that the arguments for 'bind', 'call', and 'apply' methods match the original function. */ 90 | // "strictPropertyInitialization": true, /* Check for class properties that are declared but not set in the constructor. */ 91 | // "strictBuiltinIteratorReturn": true, /* Built-in iterators are instantiated with a 'TReturn' type of 'undefined' instead of 'any'. */ 92 | // "noImplicitThis": true, /* Enable error reporting when 'this' is given the type 'any'. */ 93 | // "useUnknownInCatchVariables": true, /* Default catch clause variables as 'unknown' instead of 'any'. */ 94 | // "alwaysStrict": true, /* Ensure 'use strict' is always emitted. */ 95 | // "noUnusedLocals": true, /* Enable error reporting when local variables aren't read. */ 96 | // "noUnusedParameters": true, /* Raise an error when a function parameter isn't read. */ 97 | // "exactOptionalPropertyTypes": true, /* Interpret optional property types as written, rather than adding 'undefined'. */ 98 | // "noImplicitReturns": true, /* Enable error reporting for codepaths that do not explicitly return in a function. */ 99 | // "noFallthroughCasesInSwitch": true, /* Enable error reporting for fallthrough cases in switch statements. */ 100 | // "noUncheckedIndexedAccess": true, /* Add 'undefined' to a type when accessed using an index. */ 101 | // "noImplicitOverride": true, /* Ensure overriding members in derived classes are marked with an override modifier. */ 102 | // "noPropertyAccessFromIndexSignature": true, /* Enforces using indexed accessors for keys declared using an indexed type. */ 103 | // "allowUnusedLabels": true, /* Disable error reporting for unused labels. */ 104 | // "allowUnreachableCode": true, /* Disable error reporting for unreachable code. */ 105 | 106 | /* Completeness */ 107 | // "skipDefaultLibCheck": true, /* Skip type checking .d.ts files that are included with TypeScript. */ 108 | "skipLibCheck": true /* Skip type checking all .d.ts files. */ 109 | } 110 | } 111 | -------------------------------------------------------------------------------- /pdf-to-dataset/pnpm-lock.yaml: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | lockfileVersion: '9.0' 2 | 3 | settings: 4 | autoInstallPeers: true 5 | excludeLinksFromLockfile: false 6 | 7 | importers: 8 | 9 | .: 10 | dependencies: 11 | '@persian-tools/persian-tools': 12 | specifier: ^3.5.2 13 | version: 3.5.2 14 | '@types/node': 15 | specifier: ^22.9.0 16 | version: 22.9.0 17 | nodemon: 18 | specifier: ^3.1.7 19 | version: 3.1.7 20 | pdf-officegen: 21 | specifier: ^3.0.0 22 | version: 3.0.0 23 | pdf-parse: 24 | specifier: ^1.1.1 25 | version: 1.1.1 26 | sharp: 27 | specifier: ^0.33.5 28 | version: 0.33.5 29 | ts-node: 30 | specifier: ^10.9.2 31 | version: 10.9.2(@types/node@22.9.0)(typescript@5.6.3) 32 | typescript: 33 | specifier: ^5.6.3 34 | version: 5.6.3 35 | devDependencies: 36 | '@types/pdf-parse': 37 | specifier: ^1.1.4 38 | version: 1.1.4 39 | 40 | packages: 41 | 42 | '@cspotcode/source-map-support@0.8.1': 43 | resolution: {integrity: sha512-IchNf6dN4tHoMFIn/7OE8LWZ19Y6q/67Bmf6vnGREv8RSbBVb9LPJxEcnwrcwX6ixSvaiGoomAUvu4YSxXrVgw==} 44 | engines: {node: '>=12'} 45 | 46 | '@emnapi/runtime@1.3.1': 47 | resolution: {integrity: sha512-kEBmG8KyqtxJZv+ygbEim+KCGtIq1fC22Ms3S4ziXmYKm8uyoLX0MHONVKwp+9opg390VaKRNt4a7A9NwmpNhw==} 48 | 49 | '@img/sharp-darwin-arm64@0.33.5': 50 | resolution: {integrity: sha512-UT4p+iz/2H4twwAoLCqfA9UH5pI6DggwKEGuaPy7nCVQ8ZsiY5PIcrRvD1DzuY3qYL07NtIQcWnBSY/heikIFQ==} 51 | engines: {node: ^18.17.0 || ^20.3.0 || >=21.0.0} 52 | cpu: [arm64] 53 | os: [darwin] 54 | 55 | '@img/sharp-darwin-x64@0.33.5': 56 | resolution: {integrity: sha512-fyHac4jIc1ANYGRDxtiqelIbdWkIuQaI84Mv45KvGRRxSAa7o7d1ZKAOBaYbnepLC1WqxfpimdeWfvqqSGwR2Q==} 57 | engines: {node: ^18.17.0 || ^20.3.0 || >=21.0.0} 58 | cpu: [x64] 59 | os: [darwin] 60 | 61 | '@img/sharp-libvips-darwin-arm64@1.0.4': 62 | resolution: {integrity: sha512-XblONe153h0O2zuFfTAbQYAX2JhYmDHeWikp1LM9Hul9gVPjFY427k6dFEcOL72O01QxQsWi761svJ/ev9xEDg==} 63 | cpu: [arm64] 64 | os: [darwin] 65 | 66 | '@img/sharp-libvips-darwin-x64@1.0.4': 67 | resolution: {integrity: sha512-xnGR8YuZYfJGmWPvmlunFaWJsb9T/AO2ykoP3Fz/0X5XV2aoYBPkX6xqCQvUTKKiLddarLaxpzNe+b1hjeWHAQ==} 68 | cpu: [x64] 69 | os: [darwin] 70 | 71 | '@img/sharp-libvips-linux-arm64@1.0.4': 72 | resolution: {integrity: sha512-9B+taZ8DlyyqzZQnoeIvDVR/2F4EbMepXMc/NdVbkzsJbzkUjhXv/70GQJ7tdLA4YJgNP25zukcxpX2/SueNrA==} 73 | cpu: [arm64] 74 | os: [linux] 75 | 76 | '@img/sharp-libvips-linux-arm@1.0.5': 77 | resolution: {integrity: sha512-gvcC4ACAOPRNATg/ov8/MnbxFDJqf/pDePbBnuBDcjsI8PssmjoKMAz4LtLaVi+OnSb5FK/yIOamqDwGmXW32g==} 78 | cpu: [arm] 79 | os: [linux] 80 | 81 | '@img/sharp-libvips-linux-s390x@1.0.4': 82 | resolution: {integrity: sha512-u7Wz6ntiSSgGSGcjZ55im6uvTrOxSIS8/dgoVMoiGE9I6JAfU50yH5BoDlYA1tcuGS7g/QNtetJnxA6QEsCVTA==} 83 | cpu: [s390x] 84 | os: [linux] 85 | 86 | '@img/sharp-libvips-linux-x64@1.0.4': 87 | resolution: {integrity: sha512-MmWmQ3iPFZr0Iev+BAgVMb3ZyC4KeFc3jFxnNbEPas60e1cIfevbtuyf9nDGIzOaW9PdnDciJm+wFFaTlj5xYw==} 88 | cpu: [x64] 89 | os: [linux] 90 | 91 | '@img/sharp-libvips-linuxmusl-arm64@1.0.4': 92 | resolution: {integrity: sha512-9Ti+BbTYDcsbp4wfYib8Ctm1ilkugkA/uscUn6UXK1ldpC1JjiXbLfFZtRlBhjPZ5o1NCLiDbg8fhUPKStHoTA==} 93 | cpu: [arm64] 94 | os: [linux] 95 | 96 | '@img/sharp-libvips-linuxmusl-x64@1.0.4': 97 | resolution: {integrity: sha512-viYN1KX9m+/hGkJtvYYp+CCLgnJXwiQB39damAO7WMdKWlIhmYTfHjwSbQeUK/20vY154mwezd9HflVFM1wVSw==} 98 | cpu: [x64] 99 | os: [linux] 100 | 101 | '@img/sharp-linux-arm64@0.33.5': 102 | resolution: {integrity: sha512-JMVv+AMRyGOHtO1RFBiJy/MBsgz0x4AWrT6QoEVVTyh1E39TrCUpTRI7mx9VksGX4awWASxqCYLCV4wBZHAYxA==} 103 | engines: {node: ^18.17.0 || ^20.3.0 || >=21.0.0} 104 | cpu: [arm64] 105 | os: [linux] 106 | 107 | '@img/sharp-linux-arm@0.33.5': 108 | resolution: {integrity: sha512-JTS1eldqZbJxjvKaAkxhZmBqPRGmxgu+qFKSInv8moZ2AmT5Yib3EQ1c6gp493HvrvV8QgdOXdyaIBrhvFhBMQ==} 109 | engines: {node: ^18.17.0 || ^20.3.0 || >=21.0.0} 110 | cpu: [arm] 111 | os: [linux] 112 | 113 | '@img/sharp-linux-s390x@0.33.5': 114 | resolution: {integrity: sha512-y/5PCd+mP4CA/sPDKl2961b+C9d+vPAveS33s6Z3zfASk2j5upL6fXVPZi7ztePZ5CuH+1kW8JtvxgbuXHRa4Q==} 115 | engines: {node: ^18.17.0 || ^20.3.0 || >=21.0.0} 116 | cpu: [s390x] 117 | os: [linux] 118 | 119 | '@img/sharp-linux-x64@0.33.5': 120 | resolution: {integrity: sha512-opC+Ok5pRNAzuvq1AG0ar+1owsu842/Ab+4qvU879ippJBHvyY5n2mxF1izXqkPYlGuP/M556uh53jRLJmzTWA==} 121 | engines: {node: ^18.17.0 || ^20.3.0 || >=21.0.0} 122 | cpu: [x64] 123 | os: [linux] 124 | 125 | '@img/sharp-linuxmusl-arm64@0.33.5': 126 | resolution: {integrity: sha512-XrHMZwGQGvJg2V/oRSUfSAfjfPxO+4DkiRh6p2AFjLQztWUuY/o8Mq0eMQVIY7HJ1CDQUJlxGGZRw1a5bqmd1g==} 127 | engines: {node: ^18.17.0 || ^20.3.0 || >=21.0.0} 128 | cpu: [arm64] 129 | os: [linux] 130 | 131 | '@img/sharp-linuxmusl-x64@0.33.5': 132 | resolution: {integrity: sha512-WT+d/cgqKkkKySYmqoZ8y3pxx7lx9vVejxW/W4DOFMYVSkErR+w7mf2u8m/y4+xHe7yY9DAXQMWQhpnMuFfScw==} 133 | engines: {node: ^18.17.0 || ^20.3.0 || >=21.0.0} 134 | cpu: [x64] 135 | os: [linux] 136 | 137 | '@img/sharp-wasm32@0.33.5': 138 | resolution: {integrity: sha512-ykUW4LVGaMcU9lu9thv85CbRMAwfeadCJHRsg2GmeRa/cJxsVY9Rbd57JcMxBkKHag5U/x7TSBpScF4U8ElVzg==} 139 | engines: {node: ^18.17.0 || ^20.3.0 || >=21.0.0} 140 | cpu: [wasm32] 141 | 142 | '@img/sharp-win32-ia32@0.33.5': 143 | resolution: {integrity: sha512-T36PblLaTwuVJ/zw/LaH0PdZkRz5rd3SmMHX8GSmR7vtNSP5Z6bQkExdSK7xGWyxLw4sUknBuugTelgw2faBbQ==} 144 | engines: {node: ^18.17.0 || ^20.3.0 || >=21.0.0} 145 | cpu: [ia32] 146 | os: [win32] 147 | 148 | '@img/sharp-win32-x64@0.33.5': 149 | resolution: {integrity: sha512-MpY/o8/8kj+EcnxwvrP4aTJSWw/aZ7JIGR4aBeZkZw5B7/Jn+tY9/VNwtcoGmdT7GfggGIU4kygOMSbYnOrAbg==} 150 | engines: {node: ^18.17.0 || ^20.3.0 || >=21.0.0} 151 | cpu: [x64] 152 | os: [win32] 153 | 154 | '@jridgewell/resolve-uri@3.1.2': 155 | resolution: {integrity: sha512-bRISgCIjP20/tbWSPWMEi54QVPRZExkuD9lJL+UIxUKtwVJA8wW1Trb1jMs1RFXo1CBTNZ/5hpC9QvmKWdopKw==} 156 | engines: {node: '>=6.0.0'} 157 | 158 | '@jridgewell/sourcemap-codec@1.5.0': 159 | resolution: {integrity: sha512-gv3ZRaISU3fjPAgNsriBRqGWQL6quFx04YMPW/zD8XMLsU32mhCCbfbO6KZFLjvYpCZ8zyDEgqsgf+PwPaM7GQ==} 160 | 161 | '@jridgewell/trace-mapping@0.3.9': 162 | resolution: {integrity: sha512-3Belt6tdc8bPgAtbcmdtNJlirVoTmEb5e2gC94PnkwEW9jI6CAHUeoG85tjWP5WquqfavoMtMwiG4P926ZKKuQ==} 163 | 164 | '@persian-tools/persian-tools@3.5.2': 165 | resolution: {integrity: sha512-m5pRaVNYIMfe5S+f1Y+mX4ULgk9SLhfv5zkT80xo9c31rQEZ25OEl3WZqHmmVSXSfSXS6jDizW4qjysaqsC7cw==} 166 | engines: {node: '>=14', npm: '>=7.0.0'} 167 | 168 | '@tsconfig/node10@1.0.11': 169 | resolution: {integrity: sha512-DcRjDCujK/kCk/cUe8Xz8ZSpm8mS3mNNpta+jGCA6USEDfktlNvm1+IuZ9eTcDbNk41BHwpHHeW+N1lKCz4zOw==} 170 | 171 | '@tsconfig/node12@1.0.11': 172 | resolution: {integrity: sha512-cqefuRsh12pWyGsIoBKJA9luFu3mRxCA+ORZvA4ktLSzIuCUtWVxGIuXigEwO5/ywWFMZ2QEGKWvkZG1zDMTag==} 173 | 174 | '@tsconfig/node14@1.0.3': 175 | resolution: {integrity: sha512-ysT8mhdixWK6Hw3i1V2AeRqZ5WfXg1G43mqoYlM2nc6388Fq5jcXyr5mRsqViLx/GJYdoL0bfXD8nmF+Zn/Iow==} 176 | 177 | '@tsconfig/node16@1.0.4': 178 | resolution: {integrity: sha512-vxhUy4J8lyeyinH7Azl1pdd43GJhZH/tP2weN8TntQblOY+A0XbT8DJk1/oCPuOOyg/Ja757rG0CgHcWC8OfMA==} 179 | 180 | '@types/node@22.9.0': 181 | resolution: {integrity: sha512-vuyHg81vvWA1Z1ELfvLko2c8f34gyA0zaic0+Rllc5lbCnbSyuvb2Oxpm6TAUAC/2xZN3QGqxBNggD1nNR2AfQ==} 182 | 183 | '@types/pdf-parse@1.1.4': 184 | resolution: {integrity: sha512-+gbBHbNCVGGYw1S9lAIIvrHW47UYOhMIFUsJcMkMrzy1Jf0vulBN3XQIjPgnoOXveMuHnF3b57fXROnY/Or7eg==} 185 | 186 | acorn-walk@8.3.4: 187 | resolution: {integrity: sha512-ueEepnujpqee2o5aIYnvHU6C0A42MNdsIDeqy5BydrkuC5R1ZuUFnm27EeFJGoEHJQgn3uleRvmTXaJgfXbt4g==} 188 | engines: {node: '>=0.4.0'} 189 | 190 | acorn@8.14.0: 191 | resolution: {integrity: sha512-cl669nCJTZBsL97OF4kUQm5g5hC2uihk0NxY3WENAC0TYdILVkAyHymAntgxGkl7K+t0cXIrH5siy5S4XkFycA==} 192 | engines: {node: '>=0.4.0'} 193 | hasBin: true 194 | 195 | anymatch@3.1.3: 196 | resolution: {integrity: sha512-KMReFUr0B4t+D+OBkjR3KYqvocp2XaSzO55UcB6mgQMd3KbcE+mWTyvVV7D/zsdEbNnV6acZUutkiHQXvTr1Rw==} 197 | engines: {node: '>= 8'} 198 | 199 | archiver-utils@2.1.0: 200 | resolution: {integrity: sha512-bEL/yUb/fNNiNTuUz979Z0Yg5L+LzLxGJz8x79lYmR54fmTIb6ob/hNQgkQnIUDWIFjZVQwl9Xs356I6BAMHfw==} 201 | engines: {node: '>= 6'} 202 | 203 | archiver-utils@3.0.4: 204 | resolution: {integrity: sha512-KVgf4XQVrTjhyWmx6cte4RxonPLR9onExufI1jhvw/MQ4BB6IsZD5gT8Lq+u/+pRkWna/6JoHpiQioaqFP5Rzw==} 205 | engines: {node: '>= 10'} 206 | 207 | archiver@5.3.2: 208 | resolution: {integrity: sha512-+25nxyyznAXF7Nef3y0EbBeqmGZgeN/BxHX29Rs39djAfaFalmQ89SE6CWyDCHzGL0yt/ycBtNOmGTW0FyGWNw==} 209 | engines: {node: '>= 10'} 210 | 211 | arg@4.1.3: 212 | resolution: {integrity: sha512-58S9QDqG0Xx27YwPSt9fJxivjYl432YCwfDMfZ+71RAqUrZef7LrKQZ3LHLOwCS4FLNBplP533Zx895SeOCHvA==} 213 | 214 | async@2.6.4: 215 | resolution: {integrity: sha512-mzo5dfJYwAn29PeiJ0zvwTo04zj8HDJj0Mn8TD7sno7q12prdbnasKJHhkm2c1LgrhlJ0teaea8860oxi51mGA==} 216 | 217 | async@3.2.6: 218 | resolution: {integrity: sha512-htCUDlxyyCLMgaM3xXg0C0LW2xqfuQ6p05pCEIsXuyQ+a1koYKTuBMzRNwmybfLgvJDMd0r1LTn4+E0Ti6C2AA==} 219 | 220 | balanced-match@1.0.2: 221 | resolution: {integrity: sha512-3oSeUO0TMV67hN1AmbXsK4yaqU7tjiHlbxRDZOpH0KW9+CeX4bRAaX0Anxt0tx2MrpRpWwQaPwIlISEJhYU5Pw==} 222 | 223 | base64-js@1.5.1: 224 | resolution: {integrity: sha512-AKpaYlHn8t4SVbOHCy+b5+KKgvR4vrsD8vbvrbiQJps7fKDTkjkDry6ji0rUJjC0kzbNePLwzxq8iypo41qeWA==} 225 | 226 | binary-extensions@2.3.0: 227 | resolution: {integrity: sha512-Ceh+7ox5qe7LJuLHoY0feh3pHuUDHAcRUeyL2VYghZwfpkNIy/+8Ocg0a3UuSoYzavmylwuLWQOf3hl0jjMMIw==} 228 | engines: {node: '>=8'} 229 | 230 | bl@4.1.0: 231 | resolution: {integrity: sha512-1W07cM9gS6DcLperZfFSj+bWLtaPGSOHWhPiGzXmvVJbRLdG82sH/Kn8EtW1VqWVA54AKf2h5k5BbnIbwF3h6w==} 232 | 233 | bluebird@3.7.2: 234 | resolution: {integrity: sha512-XpNj6GDQzdfW+r2Wnn7xiSAd7TM3jzkxGXBGTtWKuSXv1xUV+azxAm8jdWZN06QTQk+2N2XB9jRDkvbmQmcRtg==} 235 | 236 | brace-expansion@1.1.11: 237 | resolution: {integrity: sha512-iCuPHDFgrHX7H2vEI/5xpz07zSHB00TpugqhmYtVmMO6518mCuRMoOYFldEBl0g187ufozdaHgWKcYFb61qGiA==} 238 | 239 | brace-expansion@2.0.1: 240 | resolution: {integrity: sha512-XnAIvQ8eM+kC6aULx6wuQiwVsnzsi9d3WxzV3FpWTGA19F621kwdbsAcFKXgKUHZWsy+mY6iL1sHTxWEFCytDA==} 241 | 242 | braces@3.0.3: 243 | resolution: {integrity: sha512-yQbXgO/OSZVD2IsiLlro+7Hf6Q18EJrKSEsdoMzKePKXct3gvD8oLcOQdIzGupr5Fj+EDe8gO/lxc1BzfMpxvA==} 244 | engines: {node: '>=8'} 245 | 246 | buffer-crc32@0.2.13: 247 | resolution: {integrity: sha512-VO9Ht/+p3SN7SKWqcrgEzjGbRSJYTx+Q1pTQC0wrWqHx0vpJraQ6GtHx8tvcg1rlK1byhU5gccxgOgj7B0TDkQ==} 248 | 249 | buffer@5.7.1: 250 | resolution: {integrity: sha512-EHcyIPBQ4BSGlvjB16k5KgAJ27CIsHY/2JBmCRReo48y9rQ3MaUzWX3KVlBa4U7MyX02HdVj0K7C3WaB3ju7FQ==} 251 | 252 | chokidar@3.6.0: 253 | resolution: {integrity: sha512-7VT13fmjotKpGipCW9JEQAusEPE+Ei8nl6/g4FBAmIm0GOOLMua9NDDo/DWp0ZAxCr3cPq5ZpBqmPAQgDda2Pw==} 254 | engines: {node: '>= 8.10.0'} 255 | 256 | color-convert@2.0.1: 257 | resolution: {integrity: sha512-RRECPsj7iu/xb5oKYcsFHSppFNnsj/52OVTRKb4zP5onXwVF3zVmmToNcOfGC+CRDpfK/U584fMg38ZHCaElKQ==} 258 | engines: {node: '>=7.0.0'} 259 | 260 | color-name@1.1.4: 261 | resolution: {integrity: sha512-dOy+3AuW3a2wNbZHIuMZpTcgjGuLU/uBL/ubcZF9OXbDo8ff4O8yVp5Bf0efS8uEoYo5q4Fx7dY9OgQGXgAsQA==} 262 | 263 | color-string@1.9.1: 264 | resolution: {integrity: sha512-shrVawQFojnZv6xM40anx4CkoDP+fZsw/ZerEMsW/pyzsRbElpsL/DBVW7q3ExxwusdNXI3lXpuhEZkzs8p5Eg==} 265 | 266 | color@4.2.3: 267 | resolution: {integrity: sha512-1rXeuUUiGGrykh+CeBdu5Ie7OJwinCgQY0bc7GCRxy5xVHy+moaqkpL/jqQq0MtQOeYcrqEz4abc5f0KtU7W4A==} 268 | engines: {node: '>=12.5.0'} 269 | 270 | compress-commons@4.1.2: 271 | resolution: {integrity: sha512-D3uMHtGc/fcO1Gt1/L7i1e33VOvD4A9hfQLP+6ewd+BvG/gQ84Yh4oftEhAdjSMgBgwGL+jsppT7JYNpo6MHHg==} 272 | engines: {node: '>= 10'} 273 | 274 | concat-map@0.0.1: 275 | resolution: {integrity: sha512-/Srv4dswyQNBfohGpz9o6Yb3Gz3SrUDqBH5rTuhGR7ahtlbYKnVxw2bCFMRljaA7EXHaXZ8wsHdodFvbkhKmqg==} 276 | 277 | core-util-is@1.0.3: 278 | resolution: {integrity: sha512-ZQBvi1DcpJ4GDqanjucZ2Hj3wEO5pZDS89BWbkcrvdxksJorwUDDZamX9ldFkp9aw2lmBDLgkObEA4DWNJ9FYQ==} 279 | 280 | crc-32@1.2.2: 281 | resolution: {integrity: sha512-ROmzCKrTnOwybPcJApAA6WBWij23HVfGVNKqqrZpuyZOHqK2CwHSvpGuyt/UNNvaIjEd8X5IFGp4Mh+Ie1IHJQ==} 282 | engines: {node: '>=0.8'} 283 | hasBin: true 284 | 285 | crc32-stream@4.0.3: 286 | resolution: {integrity: sha512-NT7w2JVU7DFroFdYkeq8cywxrgjPHWkdX1wjpRQXPX5Asews3tA+Ght6lddQO5Mkumffp3X7GEqku3epj2toIw==} 287 | engines: {node: '>= 10'} 288 | 289 | create-require@1.1.1: 290 | resolution: {integrity: sha512-dcKFX3jn0MpIaXjisoRvexIJVEKzaq7z2rZKxf+MSr9TkdmHmsU4m2lcLojrj/FHl8mk5VxMmYA+ftRkP/3oKQ==} 291 | 292 | debug@3.2.7: 293 | resolution: {integrity: sha512-CFjzYYAi4ThfiQvizrFQevTTXHtnCqWfe7x1AhgEscTz6ZbLbfoLRLPugTQyBth6f8ZERVUSyWHFD/7Wu4t1XQ==} 294 | peerDependencies: 295 | supports-color: '*' 296 | peerDependenciesMeta: 297 | supports-color: 298 | optional: true 299 | 300 | debug@4.3.7: 301 | resolution: {integrity: sha512-Er2nc/H7RrMXZBFCEim6TCmMk02Z8vLC2Rbi1KEBggpo0fS6l0S1nnapwmIi3yW/+GOJap1Krg4w0Hg80oCqgQ==} 302 | engines: {node: '>=6.0'} 303 | peerDependencies: 304 | supports-color: '*' 305 | peerDependenciesMeta: 306 | supports-color: 307 | optional: true 308 | 309 | detect-libc@2.0.3: 310 | resolution: {integrity: sha512-bwy0MGW55bG41VqxxypOsdSdGqLwXPI/focwgTYCFMbdUiBAxLg9CFzG08sz2aqzknwiX7Hkl0bQENjg8iLByw==} 311 | engines: {node: '>=8'} 312 | 313 | diff@4.0.2: 314 | resolution: {integrity: sha512-58lmxKSA4BNyLz+HHMUzlOEpg09FV+ev6ZMe3vJihgdxzgcwZ8VoEEPmALCZG9LmqfVoNMMKpttIYTVG6uDY7A==} 315 | engines: {node: '>=0.3.1'} 316 | 317 | end-of-stream@1.4.4: 318 | resolution: {integrity: sha512-+uw1inIHVPQoaVuHzRyXd21icM+cnt4CzD5rW+NC1wjOUSTOs+Te7FOv7AhN7vS9x/oIyhLP5PR1H+phQAHu5Q==} 319 | 320 | eventemitter2@2.2.2: 321 | resolution: {integrity: sha512-AmQ734LWUB9Iyk+2WIU3Z8iRhdL1XQihEE0iF/QC5Xp11zST0Z5tn5jRHa/PgIld2QIPSCys3CREqOQLUhNvkw==} 322 | 323 | fast-image-size@0.1.3: 324 | resolution: {integrity: sha512-aYg0XgNJT1F3z90HP04JedMhyBPkpQTM1va/JnjQsVqemBvsO7sRYMLAgp0A0opVFTyyoTbesV8HLYBJegRkKg==} 325 | 326 | fastest-levenshtein@1.0.16: 327 | resolution: {integrity: sha512-eRnCtTTtGZFpQCwhJiUOuxPQWRXVKYDn0b2PeHfXL6/Zi53SLAzAHfVhVWK2AryC/WH05kGfxhFIPvTF0SXQzg==} 328 | engines: {node: '>= 4.9.1'} 329 | 330 | fill-range@7.1.1: 331 | resolution: {integrity: sha512-YsGpe3WHLK8ZYi4tWDg2Jy3ebRz2rXowDxnld4bkQB00cc/1Zw9AWnC0i9ztDJitivtQvaI9KaLyKrc+hBW0yg==} 332 | engines: {node: '>=8'} 333 | 334 | fs-constants@1.0.0: 335 | resolution: {integrity: sha512-y6OAwoSIf7FyjMIv94u+b5rdheZEjzR63GTyZJm5qh4Bi+2YgwLCcI/fPFZkL5PSixOt6ZNKm+w+Hfp/Bciwow==} 336 | 337 | fs.realpath@1.0.0: 338 | resolution: {integrity: sha512-OO0pH2lK6a0hZnAdau5ItzHPI6pUlvI7jMVnxUQRtw4owF2wk8lOSabtGDCTP4Ggrg2MbGnWO9X8K1t4+fGMDw==} 339 | 340 | fsevents@2.3.3: 341 | resolution: {integrity: sha512-5xoDfX+fL7faATnagmWPpbFtwh/R77WmMMqqHGS65C3vvB0YHrgF+B1YmZ3441tMj5n63k0212XNoJwzlhffQw==} 342 | engines: {node: ^8.16.0 || ^10.6.0 || >=11.0.0} 343 | os: [darwin] 344 | 345 | glob-parent@5.1.2: 346 | resolution: {integrity: sha512-AOIgSQCepiJYwP3ARnGx+5VnTu2HBYdzbGP45eLw1vr3zB3vZLeyed1sC9hnbcOc9/SrMyM5RPQrkGz4aS9Zow==} 347 | engines: {node: '>= 6'} 348 | 349 | glob@7.2.3: 350 | resolution: {integrity: sha512-nFR0zLpU2YCaRxwoCJvL6UvCH2JFyFVIvwTLsIf21AuHlMskA1hhTdk+LlYJtOlYt9v6dvszD2BGRqBL+iQK9Q==} 351 | deprecated: Glob versions prior to v9 are no longer supported 352 | 353 | graceful-fs@4.2.11: 354 | resolution: {integrity: sha512-RbJ5/jmFcNNCcDV5o9eTnBLJ/HszWV0P73bc+Ff4nS/rJj+YaS6IGyiOL0VoBYX+l1Wrl3k63h/KrH+nhJ0XvQ==} 355 | 356 | has-flag@3.0.0: 357 | resolution: {integrity: sha512-sKJf1+ceQBr4SMkvQnBDNDtf4TXpVhVGateu0t918bl30FnbE2m4vNLX+VWe/dpjlb+HugGYzW7uQXH98HPEYw==} 358 | engines: {node: '>=4'} 359 | 360 | ieee754@1.2.1: 361 | resolution: {integrity: sha512-dcyqhDvX1C46lXZcVqCpK+FtMRQVdIMN6/Df5js2zouUsqG7I6sFxitIC+7KYK29KdXOLHdu9zL4sFnoVQnqaA==} 362 | 363 | ignore-by-default@1.0.1: 364 | resolution: {integrity: sha512-Ius2VYcGNk7T90CppJqcIkS5ooHUZyIQK+ClZfMfMNFEF9VSE73Fq+906u/CWu92x4gzZMWOwfFYckPObzdEbA==} 365 | 366 | inflight@1.0.6: 367 | resolution: {integrity: sha512-k92I/b08q4wvFscXCLvqfsHCrjrF7yiXsQuIVvVE7N82W3+aqpzuUdBbfhWcy/FZR3/4IgflMgKLOsvPDrGCJA==} 368 | deprecated: This module is not supported, and leaks memory. Do not use it. Check out lru-cache if you want a good and tested way to coalesce async requests by a key value, which is much more comprehensive and powerful. 369 | 370 | inherits@2.0.4: 371 | resolution: {integrity: sha512-k/vGaX4/Yla3WzyMCvTQOXYeIHvqOKtnqBduzTHpzpQZzAskKMhZ2K+EnBiSM9zGSoIFeMpXKxa4dYeZIQqewQ==} 372 | 373 | is-arrayish@0.3.2: 374 | resolution: {integrity: sha512-eVRqCvVlZbuw3GrM63ovNSNAeA1K16kaR/LRY/92w0zxQ5/1YzwblUX652i4Xs9RwAGjW9d9y6X88t8OaAJfWQ==} 375 | 376 | is-binary-path@2.1.0: 377 | resolution: {integrity: sha512-ZMERYes6pDydyuGidse7OsHxtbI7WVeUEozgR/g7rd0xUimYNlvZRE/K2MgZTjWy725IfelLeVcEM97mmtRGXw==} 378 | engines: {node: '>=8'} 379 | 380 | is-extglob@2.1.1: 381 | resolution: {integrity: sha512-SbKbANkN603Vi4jEZv49LeVJMn4yGwsbzZworEoyEiutsN3nJYdbO36zfhGJ6QEDpOZIFkDtnq5JRxmvl3jsoQ==} 382 | engines: {node: '>=0.10.0'} 383 | 384 | is-glob@4.0.3: 385 | resolution: {integrity: sha512-xelSayHH36ZgE7ZWhli7pW34hNbNl8Ojv5KVmkJD4hBdD3th8Tfk9vYasLM+mXWOZhFkgZfxhLSnrwRr4elSSg==} 386 | engines: {node: '>=0.10.0'} 387 | 388 | is-number@7.0.0: 389 | resolution: {integrity: sha512-41Cifkg6e8TylSpdtTpeLVMqvSBEVzTttHvERD741+pnZ8ANv0004MRL43QKPDlK9cGvNp6NZWZUBlbGXYxxng==} 390 | engines: {node: '>=0.12.0'} 391 | 392 | isarray@1.0.0: 393 | resolution: {integrity: sha512-VLghIWNM6ELQzo7zwmcg0NmTVyWKYjvIeM83yjp0wRDTmUnrM678fQbcKBo6n2CJEF0szoG//ytg+TKla89ALQ==} 394 | 395 | jszip@2.7.0: 396 | resolution: {integrity: sha512-JIsRKRVC3gTRo2vM4Wy9WBC3TRcfnIZU8k65Phi3izkvPH975FowRYtKGT6PxevA0XnJ/yO8b0QwV0ydVyQwfw==} 397 | 398 | lazystream@1.0.1: 399 | resolution: {integrity: sha512-b94GiNHQNy6JNTrt5w6zNyffMrNkXZb3KTkCZJb2V1xaEGCk093vkZ2jk3tpaeP33/OiXC+WvK9AxUebnf5nbw==} 400 | engines: {node: '>= 0.6.3'} 401 | 402 | lodash.defaults@4.2.0: 403 | resolution: {integrity: sha512-qjxPLHd3r5DnsdGacqOMU6pb/avJzdh9tFX2ymgoZE27BmjXrNy/y4LoaiTeAb+O3gL8AfpJGtqfX/ae2leYYQ==} 404 | 405 | lodash.difference@4.5.0: 406 | resolution: {integrity: sha512-dS2j+W26TQ7taQBGN8Lbbq04ssV3emRw4NY58WErlTO29pIqS0HmoT5aJ9+TUQ1N3G+JOZSji4eugsWwGp9yPA==} 407 | 408 | lodash.flatten@4.4.0: 409 | resolution: {integrity: sha512-C5N2Z3DgnnKr0LOpv/hKCgKdb7ZZwafIrsesve6lmzvZIRZRGaZ/l6Q8+2W7NaT+ZwO3fFlSCzCzrDCFdJfZ4g==} 410 | 411 | lodash.isplainobject@4.0.6: 412 | resolution: {integrity: sha512-oSXzaWypCMHkPC3NvBEaPHf0KsA5mvPrOPgQWDsbg8n7orZ290M0BmC/jgRZ4vcJ6DTAhjrsSYgdsW/F+MFOBA==} 413 | 414 | lodash.union@4.6.0: 415 | resolution: {integrity: sha512-c4pB2CdGrGdjMKYLA+XiRDO7Y0PRQbm/Gzg8qMj+QH+pFVAoTp5sBpO0odL3FjoPCGjK96p6qsP+yQoiLoOBcw==} 416 | 417 | lodash@3.10.1: 418 | resolution: {integrity: sha512-9mDDwqVIma6OZX79ZlDACZl8sBm0TEnkf99zV3iMA4GzkIT/9hiqP5mY0HoT1iNLCrKc/R1HByV+yJfRWVJryQ==} 419 | 420 | lodash@4.17.21: 421 | resolution: {integrity: sha512-v2kDEe57lecTulaDIuNTPy3Ry4gLGJ6Z1O3vE1krgXZNrsQ+LFTGHVxVjcXPs17LhbZVGedAJv8XZ1tvj5FvSg==} 422 | 423 | make-error@1.3.6: 424 | resolution: {integrity: sha512-s8UhlNe7vPKomQhC1qFelMokr/Sc3AgNbso3n74mVPA5LTZwkB9NlXf4XPamLxJE8h0gh73rM94xvwRT2CVInw==} 425 | 426 | minimatch@3.1.2: 427 | resolution: {integrity: sha512-J7p63hRiAjw1NDEww1W7i37+ByIrOWO5XQQAzZ3VOcL0PNybwpfmV/N05zFAzwQ9USyEcX6t3UO+K5aqBQOIHw==} 428 | 429 | minimatch@5.1.6: 430 | resolution: {integrity: sha512-lKwV/1brpG6mBUFHtb7NUmtABCb2WZZmm2wNiOA5hAb8VdCS4B3dtMWyvcoViccwAW/COERjXLt0zP1zXUN26g==} 431 | engines: {node: '>=10'} 432 | 433 | ms@2.1.3: 434 | resolution: {integrity: sha512-6FlzubTLZG3J2a/NVCAleEhjzq5oxgHyaCU9yYXvcLsvoVaHJq/s5xXI6/XXP6tz7R9xAOtHnSO/tXtF3WRTlA==} 435 | 436 | node-ensure@0.0.0: 437 | resolution: {integrity: sha512-DRI60hzo2oKN1ma0ckc6nQWlHU69RH6xN0sjQTjMpChPfTYvKZdcQFfdYK2RWbJcKyUizSIy/l8OTGxMAM1QDw==} 438 | 439 | nodemon@3.1.7: 440 | resolution: {integrity: sha512-hLj7fuMow6f0lbB0cD14Lz2xNjwsyruH251Pk4t/yIitCFJbmY1myuLlHm/q06aST4jg6EgAh74PIBBrRqpVAQ==} 441 | engines: {node: '>=10'} 442 | hasBin: true 443 | 444 | normalize-path@3.0.0: 445 | resolution: {integrity: sha512-6eZs5Ls3WtCisHWp9S2GUy8dqkpGi4BVSz3GaqiE6ezub0512ESztXUwUB6C6IKbQkY2Pnb/mD4WYojCRwcwLA==} 446 | engines: {node: '>=0.10.0'} 447 | 448 | once@1.4.0: 449 | resolution: {integrity: sha512-lNaJgI+2Q5URQBkccEKHTQOPaXdUxnZZElQTZY0MFUAuaEqe1E+Nyvgdz/aIyNi6Z9MzO5dv1H8n58/GELp3+w==} 450 | 451 | pako@1.0.11: 452 | resolution: {integrity: sha512-4hLB8Py4zZce5s4yd9XzopqwVv/yGNhV1Bl8NTmCq1763HeK2+EwVTv+leGeL13Dnh2wfbqowVPXCIO0z4taYw==} 453 | 454 | path-is-absolute@1.0.1: 455 | resolution: {integrity: sha512-AVbw3UJ2e9bq64vSaS9Am0fje1Pa8pbGqTTsmXfaIiMpnr5DlDhfJOuLj9Sf95ZPVDAUerDfEk88MPmPe7UCQg==} 456 | engines: {node: '>=0.10.0'} 457 | 458 | pdf-officegen@3.0.0: 459 | resolution: {integrity: sha512-Z15aSmVxw4e/T7ZG+3HB9SlPw7fSXFU262ZgokfITMejU1+pQxU0XSZp6A0g5DrZ4Cuvk7i0o/i7OZnBS/2wRQ==} 460 | 461 | pdf-parse@1.1.1: 462 | resolution: {integrity: sha512-v6ZJ/efsBpGrGGknjtq9J/oC8tZWq0KWL5vQrk2GlzLEQPUDB1ex+13Rmidl1neNN358Jn9EHZw5y07FFtaC7A==} 463 | engines: {node: '>=6.8.1'} 464 | 465 | picomatch@2.3.1: 466 | resolution: {integrity: sha512-JU3teHTNjmE2VCGFzuY8EXzCDVwEqB2a8fsIvwaStHhAWJEeVd1o1QD80CU6+ZdEXXSLbSsuLwJjkCBWqRQUVA==} 467 | engines: {node: '>=8.6'} 468 | 469 | process-nextick-args@1.0.7: 470 | resolution: {integrity: sha512-yN0WQmuCX63LP/TMvAg31nvT6m4vDqJEiiv2CAZqWOGNWutc9DfDk1NPYYmKUFmaVM2UwDowH4u5AHWYP/jxKw==} 471 | 472 | pstree.remy@1.1.8: 473 | resolution: {integrity: sha512-77DZwxQmxKnu3aR542U+X8FypNzbfJ+C5XQDk3uWjWxn6151aIMGthWYRXTqT1E5oJvg+ljaa2OJi+VfvCOQ8w==} 474 | 475 | readable-stream@2.2.11: 476 | resolution: {integrity: sha512-h+8+r3MKEhkiVrwdKL8aWs1oc1VvBu33ueshOvS26RsZQ3Amhx/oO3TKe4lApSV9ueY6as8EAh7mtuFjdlhg9Q==} 477 | 478 | readable-stream@3.6.2: 479 | resolution: {integrity: sha512-9u/sniCrY3D5WdsERHzHE4G2YCXqoG5FTHUiCC4SIbr6XcLZBY05ya9EKjYek9O5xOAwjGq+1JdGBAS7Q9ScoA==} 480 | engines: {node: '>= 6'} 481 | 482 | readdir-glob@1.1.3: 483 | resolution: {integrity: sha512-v05I2k7xN8zXvPD9N+z/uhXPaj0sUFCe2rcWZIpBsqxfP7xXFQ0tipAd/wjj1YxWyWtUS5IDJpOG82JKt2EAVA==} 484 | 485 | readdirp@3.6.0: 486 | resolution: {integrity: sha512-hOS089on8RduqdbhvQ5Z37A0ESjsqz6qnRcffsMU3495FuTdqSm+7bhJ29JvIOsBDEEnan5DPu9t3To9VRlMzA==} 487 | engines: {node: '>=8.10.0'} 488 | 489 | rimraf@2.7.1: 490 | resolution: {integrity: sha512-uWjbaKIK3T1OSVptzX7Nl6PvQ3qAGtKEtVRjRuazjfL3Bx5eI409VZSqgND+4UNnmzLVdPj9FqFJNPqBZFve4w==} 491 | deprecated: Rimraf versions prior to v4 are no longer supported 492 | hasBin: true 493 | 494 | safe-buffer@5.0.1: 495 | resolution: {integrity: sha512-cr7dZWLwOeaFBLTIuZeYdkfO7UzGIKhjYENJFAxUOMKWGaWDm2nJM2rzxNRm5Owu0DH3ApwNo6kx5idXZfb/Iw==} 496 | 497 | safe-buffer@5.1.2: 498 | resolution: {integrity: sha512-Gd2UZBJDkXlY7GbJxfsE8/nvKkUEU1G38c1siN6QP6a9PT9MmHB8GnpscSmMJSoF8LOIrt8ud/wPtojys4G6+g==} 499 | 500 | safe-buffer@5.2.1: 501 | resolution: {integrity: sha512-rp3So07KcdmmKbGvgaNxQSJr7bGVSVk5S9Eq1F+ppbRo70+YeaDxkw5Dd8NPN+GD6bjnYm2VuPuCXmpuYvmCXQ==} 502 | 503 | semver@7.6.3: 504 | resolution: {integrity: sha512-oVekP1cKtI+CTDvHWYFUcMtsK/00wmAEfyqKfNdARm8u1wNVhSgaX7A8d4UuIlUI5e84iEwOhs7ZPYRmzU9U6A==} 505 | engines: {node: '>=10'} 506 | hasBin: true 507 | 508 | setimmediate@1.0.5: 509 | resolution: {integrity: sha512-MATJdZp8sLqDl/68LfQmbP8zKPLQNV6BIZoIgrscFDQ+RsvK/BxeDQOgyxKKoh0y/8h3BqVFnCqQ/gd+reiIXA==} 510 | 511 | sharp@0.33.5: 512 | resolution: {integrity: sha512-haPVm1EkS9pgvHrQ/F3Xy+hgcuMV0Wm9vfIBSiwZ05k+xgb0PkBQpGsAA/oWdDobNaZTH5ppvHtzCFbnSEwHVw==} 513 | engines: {node: ^18.17.0 || ^20.3.0 || >=21.0.0} 514 | 515 | simple-swizzle@0.2.2: 516 | resolution: {integrity: sha512-JA//kQgZtbuY83m+xT+tXJkmJncGMTFT+C+g2h2R9uxkYIrE2yy9sgmcLhCnw57/WSD+Eh3J97FPEDFnbXnDUg==} 517 | 518 | simple-update-notifier@2.0.0: 519 | resolution: {integrity: sha512-a2B9Y0KlNXl9u/vsW6sTIu9vGEpfKu2wRV6l1H3XEas/0gUIzGzBoP/IouTcUQbm9JWZLH3COxyn03TYlFax6w==} 520 | engines: {node: '>=10'} 521 | 522 | spider-officegen@2.0.0: 523 | resolution: {integrity: sha512-eDVXPdueKJtT1C+mIO0i/A7SDb6lGuVXwUsQqsGaCq8m1F1Ympk2Pb1y1zcO5r+jR4uZjxNc+KuGpY0X4NC5ow==} 524 | engines: {node: '>= 0.10.0'} 525 | 526 | string_decoder@1.0.3: 527 | resolution: {integrity: sha512-4AH6Z5fzNNBcH+6XDMfA/BTt87skxqJlO0lAh3Dker5zThcAxG6mKz+iGu308UKoPPQ8Dcqx/4JhujzltRa+hQ==} 528 | 529 | string_decoder@1.3.0: 530 | resolution: {integrity: sha512-hkRX8U1WjJFd8LsDJ2yQ/wWWxaopEsABU1XfkM8A+j0+85JAGppt16cr1Whg6KIbb4okU6Mql6BOj+uup/wKeA==} 531 | 532 | supports-color@5.5.0: 533 | resolution: {integrity: sha512-QjVjwdXIt408MIiAqCX4oUKsgU2EqAGzs2Ppkm4aQYbjm+ZEWEcW4SfFNTr4uMNZma0ey4f5lgLrkB0aX0QMow==} 534 | engines: {node: '>=4'} 535 | 536 | tar-stream@2.2.0: 537 | resolution: {integrity: sha512-ujeqbceABgwMZxEJnk2HDY2DlnUZ+9oEcb1KzTVfYHio0UE6dG71n60d8D2I4qNvleWrrXpmjpt7vZeF1LnMZQ==} 538 | engines: {node: '>=6'} 539 | 540 | to-regex-range@5.0.1: 541 | resolution: {integrity: sha512-65P7iz6X5yEr1cwcgvQxbbIw7Uk3gOy5dIdtZ4rDveLqhrdJP+Li/Hx6tyK0NEb+2GCyneCMJiGqrADCSNk8sQ==} 542 | engines: {node: '>=8.0'} 543 | 544 | touch@3.1.1: 545 | resolution: {integrity: sha512-r0eojU4bI8MnHr8c5bNo7lJDdI2qXlWWJk6a9EAFG7vbhTjElYhBVS3/miuE0uOuoLdb8Mc/rVfsmm6eo5o9GA==} 546 | hasBin: true 547 | 548 | ts-node@10.9.2: 549 | resolution: {integrity: sha512-f0FFpIdcHgn8zcPSbf1dRevwt047YMnaiJM3u2w2RewrB+fob/zePZcrOyQoLMMO7aBIddLcQIEK5dYjkLnGrQ==} 550 | hasBin: true 551 | peerDependencies: 552 | '@swc/core': '>=1.2.50' 553 | '@swc/wasm': '>=1.2.50' 554 | '@types/node': '*' 555 | typescript: '>=2.7' 556 | peerDependenciesMeta: 557 | '@swc/core': 558 | optional: true 559 | '@swc/wasm': 560 | optional: true 561 | 562 | tslib@2.8.1: 563 | resolution: {integrity: sha512-oJFu94HQb+KVduSUQL7wnpmqnfmLsOA/nAh6b6EH0wCEoK0/mPeXU6c3wKDV83MkOuHPRHtSXKKU99IBazS/2w==} 564 | 565 | typescript@5.6.3: 566 | resolution: {integrity: sha512-hjcS1mhfuyi4WW8IWtjP7brDrG2cuDZukyrYrSauoXGNgx0S7zceP07adYkJycEr56BOUTNPzbInooiN3fn1qw==} 567 | engines: {node: '>=14.17'} 568 | hasBin: true 569 | 570 | undefsafe@2.0.5: 571 | resolution: {integrity: sha512-WxONCrssBM8TSPRqN5EmsjVrsv4A8X12J4ArBiiayv3DyyG3ZlIg6yysuuSYdZsVz3TKcTg2fd//Ujd4CHV1iA==} 572 | 573 | undici-types@6.19.8: 574 | resolution: {integrity: sha512-ve2KP6f/JnbPBFyobGHuerC9g1FYGn/F8n1LWTwNxCEzd6IfqTwUQcNXgEtmmQ6DlRrC1hrSrBnCZPokRrDHjw==} 575 | 576 | util-deprecate@1.0.2: 577 | resolution: {integrity: sha512-EPD5q1uXyFxJpCrLnCc1nHnq3gOa6DZBocAIiI2TaSCA7VCJ1UJDMagCzIkXNsUYfD1daK//LTEQ8xiIbrHtcw==} 578 | 579 | v8-compile-cache-lib@3.0.1: 580 | resolution: {integrity: sha512-wa7YjyUGfNZngI/vtK0UHAN+lgDCxBPCylVXGp0zu59Fz5aiGtNXaq3DhIov063MorB+VfufLh3JlF2KdTK3xg==} 581 | 582 | wrappy@1.0.2: 583 | resolution: {integrity: sha512-l4Sp/DRseor9wL6EvV2+TuQn63dMkPjZ/sp9XkghTEbV9KlPS1xUsZ3u7/IQO4wxtcFB4bgpQPRcR3QCvezPcQ==} 584 | 585 | xmlbuilder@3.1.0: 586 | resolution: {integrity: sha512-O1jgZBjfTh7BkSel+8d0v1ecsT4RFYI26QTARKsRZrd9TRw4FFYOT/wHG7m3cDRla0jUPKhGXnhtygarYky1bA==} 587 | engines: {node: '>=0.8.0'} 588 | 589 | yn@3.1.1: 590 | resolution: {integrity: sha512-Ux4ygGWsu2c7isFWe8Yu1YluJmqVhxqK2cLXNQA5AcC3QfbGNpM7fu0Y8b/z16pXLnFxZYvWhd3fhBY9DLmC6Q==} 591 | engines: {node: '>=6'} 592 | 593 | zip-stream@4.1.1: 594 | resolution: {integrity: sha512-9qv4rlDiopXg4E69k+vMHjNN63YFMe9sZMrdlvKnCjlCRWeCBswPPMPUfx+ipsAWq1LXHe70RcbaHdJJpS6hyQ==} 595 | engines: {node: '>= 10'} 596 | 597 | snapshots: 598 | 599 | '@cspotcode/source-map-support@0.8.1': 600 | dependencies: 601 | '@jridgewell/trace-mapping': 0.3.9 602 | 603 | '@emnapi/runtime@1.3.1': 604 | dependencies: 605 | tslib: 2.8.1 606 | optional: true 607 | 608 | '@img/sharp-darwin-arm64@0.33.5': 609 | optionalDependencies: 610 | '@img/sharp-libvips-darwin-arm64': 1.0.4 611 | optional: true 612 | 613 | '@img/sharp-darwin-x64@0.33.5': 614 | optionalDependencies: 615 | '@img/sharp-libvips-darwin-x64': 1.0.4 616 | optional: true 617 | 618 | '@img/sharp-libvips-darwin-arm64@1.0.4': 619 | optional: true 620 | 621 | '@img/sharp-libvips-darwin-x64@1.0.4': 622 | optional: true 623 | 624 | '@img/sharp-libvips-linux-arm64@1.0.4': 625 | optional: true 626 | 627 | '@img/sharp-libvips-linux-arm@1.0.5': 628 | optional: true 629 | 630 | '@img/sharp-libvips-linux-s390x@1.0.4': 631 | optional: true 632 | 633 | '@img/sharp-libvips-linux-x64@1.0.4': 634 | optional: true 635 | 636 | '@img/sharp-libvips-linuxmusl-arm64@1.0.4': 637 | optional: true 638 | 639 | '@img/sharp-libvips-linuxmusl-x64@1.0.4': 640 | optional: true 641 | 642 | '@img/sharp-linux-arm64@0.33.5': 643 | optionalDependencies: 644 | '@img/sharp-libvips-linux-arm64': 1.0.4 645 | optional: true 646 | 647 | '@img/sharp-linux-arm@0.33.5': 648 | optionalDependencies: 649 | '@img/sharp-libvips-linux-arm': 1.0.5 650 | optional: true 651 | 652 | '@img/sharp-linux-s390x@0.33.5': 653 | optionalDependencies: 654 | '@img/sharp-libvips-linux-s390x': 1.0.4 655 | optional: true 656 | 657 | '@img/sharp-linux-x64@0.33.5': 658 | optionalDependencies: 659 | '@img/sharp-libvips-linux-x64': 1.0.4 660 | optional: true 661 | 662 | '@img/sharp-linuxmusl-arm64@0.33.5': 663 | optionalDependencies: 664 | '@img/sharp-libvips-linuxmusl-arm64': 1.0.4 665 | optional: true 666 | 667 | '@img/sharp-linuxmusl-x64@0.33.5': 668 | optionalDependencies: 669 | '@img/sharp-libvips-linuxmusl-x64': 1.0.4 670 | optional: true 671 | 672 | '@img/sharp-wasm32@0.33.5': 673 | dependencies: 674 | '@emnapi/runtime': 1.3.1 675 | optional: true 676 | 677 | '@img/sharp-win32-ia32@0.33.5': 678 | optional: true 679 | 680 | '@img/sharp-win32-x64@0.33.5': 681 | optional: true 682 | 683 | '@jridgewell/resolve-uri@3.1.2': {} 684 | 685 | '@jridgewell/sourcemap-codec@1.5.0': {} 686 | 687 | '@jridgewell/trace-mapping@0.3.9': 688 | dependencies: 689 | '@jridgewell/resolve-uri': 3.1.2 690 | '@jridgewell/sourcemap-codec': 1.5.0 691 | 692 | '@persian-tools/persian-tools@3.5.2': 693 | dependencies: 694 | fastest-levenshtein: 1.0.16 695 | 696 | '@tsconfig/node10@1.0.11': {} 697 | 698 | '@tsconfig/node12@1.0.11': {} 699 | 700 | '@tsconfig/node14@1.0.3': {} 701 | 702 | '@tsconfig/node16@1.0.4': {} 703 | 704 | '@types/node@22.9.0': 705 | dependencies: 706 | undici-types: 6.19.8 707 | 708 | '@types/pdf-parse@1.1.4': {} 709 | 710 | acorn-walk@8.3.4: 711 | dependencies: 712 | acorn: 8.14.0 713 | 714 | acorn@8.14.0: {} 715 | 716 | anymatch@3.1.3: 717 | dependencies: 718 | normalize-path: 3.0.0 719 | picomatch: 2.3.1 720 | 721 | archiver-utils@2.1.0: 722 | dependencies: 723 | glob: 7.2.3 724 | graceful-fs: 4.2.11 725 | lazystream: 1.0.1 726 | lodash.defaults: 4.2.0 727 | lodash.difference: 4.5.0 728 | lodash.flatten: 4.4.0 729 | lodash.isplainobject: 4.0.6 730 | lodash.union: 4.6.0 731 | normalize-path: 3.0.0 732 | readable-stream: 2.2.11 733 | 734 | archiver-utils@3.0.4: 735 | dependencies: 736 | glob: 7.2.3 737 | graceful-fs: 4.2.11 738 | lazystream: 1.0.1 739 | lodash.defaults: 4.2.0 740 | lodash.difference: 4.5.0 741 | lodash.flatten: 4.4.0 742 | lodash.isplainobject: 4.0.6 743 | lodash.union: 4.6.0 744 | normalize-path: 3.0.0 745 | readable-stream: 3.6.2 746 | 747 | archiver@5.3.2: 748 | dependencies: 749 | archiver-utils: 2.1.0 750 | async: 3.2.6 751 | buffer-crc32: 0.2.13 752 | readable-stream: 3.6.2 753 | readdir-glob: 1.1.3 754 | tar-stream: 2.2.0 755 | zip-stream: 4.1.1 756 | 757 | arg@4.1.3: {} 758 | 759 | async@2.6.4: 760 | dependencies: 761 | lodash: 4.17.21 762 | 763 | async@3.2.6: {} 764 | 765 | balanced-match@1.0.2: {} 766 | 767 | base64-js@1.5.1: {} 768 | 769 | binary-extensions@2.3.0: {} 770 | 771 | bl@4.1.0: 772 | dependencies: 773 | buffer: 5.7.1 774 | inherits: 2.0.4 775 | readable-stream: 3.6.2 776 | 777 | bluebird@3.7.2: {} 778 | 779 | brace-expansion@1.1.11: 780 | dependencies: 781 | balanced-match: 1.0.2 782 | concat-map: 0.0.1 783 | 784 | brace-expansion@2.0.1: 785 | dependencies: 786 | balanced-match: 1.0.2 787 | 788 | braces@3.0.3: 789 | dependencies: 790 | fill-range: 7.1.1 791 | 792 | buffer-crc32@0.2.13: {} 793 | 794 | buffer@5.7.1: 795 | dependencies: 796 | base64-js: 1.5.1 797 | ieee754: 1.2.1 798 | 799 | chokidar@3.6.0: 800 | dependencies: 801 | anymatch: 3.1.3 802 | braces: 3.0.3 803 | glob-parent: 5.1.2 804 | is-binary-path: 2.1.0 805 | is-glob: 4.0.3 806 | normalize-path: 3.0.0 807 | readdirp: 3.6.0 808 | optionalDependencies: 809 | fsevents: 2.3.3 810 | 811 | color-convert@2.0.1: 812 | dependencies: 813 | color-name: 1.1.4 814 | 815 | color-name@1.1.4: {} 816 | 817 | color-string@1.9.1: 818 | dependencies: 819 | color-name: 1.1.4 820 | simple-swizzle: 0.2.2 821 | 822 | color@4.2.3: 823 | dependencies: 824 | color-convert: 2.0.1 825 | color-string: 1.9.1 826 | 827 | compress-commons@4.1.2: 828 | dependencies: 829 | buffer-crc32: 0.2.13 830 | crc32-stream: 4.0.3 831 | normalize-path: 3.0.0 832 | readable-stream: 3.6.2 833 | 834 | concat-map@0.0.1: {} 835 | 836 | core-util-is@1.0.3: {} 837 | 838 | crc-32@1.2.2: {} 839 | 840 | crc32-stream@4.0.3: 841 | dependencies: 842 | crc-32: 1.2.2 843 | readable-stream: 3.6.2 844 | 845 | create-require@1.1.1: {} 846 | 847 | debug@3.2.7: 848 | dependencies: 849 | ms: 2.1.3 850 | 851 | debug@4.3.7(supports-color@5.5.0): 852 | dependencies: 853 | ms: 2.1.3 854 | optionalDependencies: 855 | supports-color: 5.5.0 856 | 857 | detect-libc@2.0.3: {} 858 | 859 | diff@4.0.2: {} 860 | 861 | end-of-stream@1.4.4: 862 | dependencies: 863 | once: 1.4.0 864 | 865 | eventemitter2@2.2.2: {} 866 | 867 | fast-image-size@0.1.3: {} 868 | 869 | fastest-levenshtein@1.0.16: {} 870 | 871 | fill-range@7.1.1: 872 | dependencies: 873 | to-regex-range: 5.0.1 874 | 875 | fs-constants@1.0.0: {} 876 | 877 | fs.realpath@1.0.0: {} 878 | 879 | fsevents@2.3.3: 880 | optional: true 881 | 882 | glob-parent@5.1.2: 883 | dependencies: 884 | is-glob: 4.0.3 885 | 886 | glob@7.2.3: 887 | dependencies: 888 | fs.realpath: 1.0.0 889 | inflight: 1.0.6 890 | inherits: 2.0.4 891 | minimatch: 3.1.2 892 | once: 1.4.0 893 | path-is-absolute: 1.0.1 894 | 895 | graceful-fs@4.2.11: {} 896 | 897 | has-flag@3.0.0: {} 898 | 899 | ieee754@1.2.1: {} 900 | 901 | ignore-by-default@1.0.1: {} 902 | 903 | inflight@1.0.6: 904 | dependencies: 905 | once: 1.4.0 906 | wrappy: 1.0.2 907 | 908 | inherits@2.0.4: {} 909 | 910 | is-arrayish@0.3.2: {} 911 | 912 | is-binary-path@2.1.0: 913 | dependencies: 914 | binary-extensions: 2.3.0 915 | 916 | is-extglob@2.1.1: {} 917 | 918 | is-glob@4.0.3: 919 | dependencies: 920 | is-extglob: 2.1.1 921 | 922 | is-number@7.0.0: {} 923 | 924 | isarray@1.0.0: {} 925 | 926 | jszip@2.7.0: 927 | dependencies: 928 | pako: 1.0.11 929 | 930 | lazystream@1.0.1: 931 | dependencies: 932 | readable-stream: 2.2.11 933 | 934 | lodash.defaults@4.2.0: {} 935 | 936 | lodash.difference@4.5.0: {} 937 | 938 | lodash.flatten@4.4.0: {} 939 | 940 | lodash.isplainobject@4.0.6: {} 941 | 942 | lodash.union@4.6.0: {} 943 | 944 | lodash@3.10.1: {} 945 | 946 | lodash@4.17.21: {} 947 | 948 | make-error@1.3.6: {} 949 | 950 | minimatch@3.1.2: 951 | dependencies: 952 | brace-expansion: 1.1.11 953 | 954 | minimatch@5.1.6: 955 | dependencies: 956 | brace-expansion: 2.0.1 957 | 958 | ms@2.1.3: {} 959 | 960 | node-ensure@0.0.0: {} 961 | 962 | nodemon@3.1.7: 963 | dependencies: 964 | chokidar: 3.6.0 965 | debug: 4.3.7(supports-color@5.5.0) 966 | ignore-by-default: 1.0.1 967 | minimatch: 3.1.2 968 | pstree.remy: 1.1.8 969 | semver: 7.6.3 970 | simple-update-notifier: 2.0.0 971 | supports-color: 5.5.0 972 | touch: 3.1.1 973 | undefsafe: 2.0.5 974 | 975 | normalize-path@3.0.0: {} 976 | 977 | once@1.4.0: 978 | dependencies: 979 | wrappy: 1.0.2 980 | 981 | pako@1.0.11: {} 982 | 983 | path-is-absolute@1.0.1: {} 984 | 985 | pdf-officegen@3.0.0: 986 | dependencies: 987 | bluebird: 3.7.2 988 | debug: 3.2.7 989 | eventemitter2: 2.2.2 990 | rimraf: 2.7.1 991 | spider-officegen: 2.0.0 992 | transitivePeerDependencies: 993 | - supports-color 994 | 995 | pdf-parse@1.1.1: 996 | dependencies: 997 | debug: 3.2.7 998 | node-ensure: 0.0.0 999 | transitivePeerDependencies: 1000 | - supports-color 1001 | 1002 | picomatch@2.3.1: {} 1003 | 1004 | process-nextick-args@1.0.7: {} 1005 | 1006 | pstree.remy@1.1.8: {} 1007 | 1008 | readable-stream@2.2.11: 1009 | dependencies: 1010 | core-util-is: 1.0.3 1011 | inherits: 2.0.4 1012 | isarray: 1.0.0 1013 | process-nextick-args: 1.0.7 1014 | safe-buffer: 5.0.1 1015 | string_decoder: 1.0.3 1016 | util-deprecate: 1.0.2 1017 | 1018 | readable-stream@3.6.2: 1019 | dependencies: 1020 | inherits: 2.0.4 1021 | string_decoder: 1.3.0 1022 | util-deprecate: 1.0.2 1023 | 1024 | readdir-glob@1.1.3: 1025 | dependencies: 1026 | minimatch: 5.1.6 1027 | 1028 | readdirp@3.6.0: 1029 | dependencies: 1030 | picomatch: 2.3.1 1031 | 1032 | rimraf@2.7.1: 1033 | dependencies: 1034 | glob: 7.2.3 1035 | 1036 | safe-buffer@5.0.1: {} 1037 | 1038 | safe-buffer@5.1.2: {} 1039 | 1040 | safe-buffer@5.2.1: {} 1041 | 1042 | semver@7.6.3: {} 1043 | 1044 | setimmediate@1.0.5: {} 1045 | 1046 | sharp@0.33.5: 1047 | dependencies: 1048 | color: 4.2.3 1049 | detect-libc: 2.0.3 1050 | semver: 7.6.3 1051 | optionalDependencies: 1052 | '@img/sharp-darwin-arm64': 0.33.5 1053 | '@img/sharp-darwin-x64': 0.33.5 1054 | '@img/sharp-libvips-darwin-arm64': 1.0.4 1055 | '@img/sharp-libvips-darwin-x64': 1.0.4 1056 | '@img/sharp-libvips-linux-arm': 1.0.5 1057 | '@img/sharp-libvips-linux-arm64': 1.0.4 1058 | '@img/sharp-libvips-linux-s390x': 1.0.4 1059 | '@img/sharp-libvips-linux-x64': 1.0.4 1060 | '@img/sharp-libvips-linuxmusl-arm64': 1.0.4 1061 | '@img/sharp-libvips-linuxmusl-x64': 1.0.4 1062 | '@img/sharp-linux-arm': 0.33.5 1063 | '@img/sharp-linux-arm64': 0.33.5 1064 | '@img/sharp-linux-s390x': 0.33.5 1065 | '@img/sharp-linux-x64': 0.33.5 1066 | '@img/sharp-linuxmusl-arm64': 0.33.5 1067 | '@img/sharp-linuxmusl-x64': 0.33.5 1068 | '@img/sharp-wasm32': 0.33.5 1069 | '@img/sharp-win32-ia32': 0.33.5 1070 | '@img/sharp-win32-x64': 0.33.5 1071 | 1072 | simple-swizzle@0.2.2: 1073 | dependencies: 1074 | is-arrayish: 0.3.2 1075 | 1076 | simple-update-notifier@2.0.0: 1077 | dependencies: 1078 | semver: 7.6.3 1079 | 1080 | spider-officegen@2.0.0: 1081 | dependencies: 1082 | archiver: 5.3.2 1083 | async: 2.6.4 1084 | fast-image-size: 0.1.3 1085 | jszip: 2.7.0 1086 | lodash: 4.17.21 1087 | readable-stream: 2.2.11 1088 | setimmediate: 1.0.5 1089 | xmlbuilder: 3.1.0 1090 | 1091 | string_decoder@1.0.3: 1092 | dependencies: 1093 | safe-buffer: 5.1.2 1094 | 1095 | string_decoder@1.3.0: 1096 | dependencies: 1097 | safe-buffer: 5.2.1 1098 | 1099 | supports-color@5.5.0: 1100 | dependencies: 1101 | has-flag: 3.0.0 1102 | 1103 | tar-stream@2.2.0: 1104 | dependencies: 1105 | bl: 4.1.0 1106 | end-of-stream: 1.4.4 1107 | fs-constants: 1.0.0 1108 | inherits: 2.0.4 1109 | readable-stream: 3.6.2 1110 | 1111 | to-regex-range@5.0.1: 1112 | dependencies: 1113 | is-number: 7.0.0 1114 | 1115 | touch@3.1.1: {} 1116 | 1117 | ts-node@10.9.2(@types/node@22.9.0)(typescript@5.6.3): 1118 | dependencies: 1119 | '@cspotcode/source-map-support': 0.8.1 1120 | '@tsconfig/node10': 1.0.11 1121 | '@tsconfig/node12': 1.0.11 1122 | '@tsconfig/node14': 1.0.3 1123 | '@tsconfig/node16': 1.0.4 1124 | '@types/node': 22.9.0 1125 | acorn: 8.14.0 1126 | acorn-walk: 8.3.4 1127 | arg: 4.1.3 1128 | create-require: 1.1.1 1129 | diff: 4.0.2 1130 | make-error: 1.3.6 1131 | typescript: 5.6.3 1132 | v8-compile-cache-lib: 3.0.1 1133 | yn: 3.1.1 1134 | 1135 | tslib@2.8.1: 1136 | optional: true 1137 | 1138 | typescript@5.6.3: {} 1139 | 1140 | undefsafe@2.0.5: {} 1141 | 1142 | undici-types@6.19.8: {} 1143 | 1144 | util-deprecate@1.0.2: {} 1145 | 1146 | v8-compile-cache-lib@3.0.1: {} 1147 | 1148 | wrappy@1.0.2: {} 1149 | 1150 | xmlbuilder@3.1.0: 1151 | dependencies: 1152 | lodash: 3.10.1 1153 | 1154 | yn@3.1.1: {} 1155 | 1156 | zip-stream@4.1.1: 1157 | dependencies: 1158 | archiver-utils: 3.0.4 1159 | compress-commons: 4.1.2 1160 | readable-stream: 3.6.2 1161 | -------------------------------------------------------------------------------- /bio_data.csv: -------------------------------------------------------------------------------- 1 | ,pmid,Abstract 2 | 0,38452919,"دلیل و هدف: اختلالات گلومرولی سیر بالینی بسیار متغیری دارند و نشانگرهای زیستی که مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی پیشرفت را منعکس می‌کنند مورد نیاز است. بر اساس کار قبلی ما که پلاسمینوژن را به عنوان یک علت مستقیم آسیب پودوسیت شناسایی کرده بودیم، این مطالعه را برای آزمایش ارتباط بین پلاسمین (وژن) ادرار (یعنی پلاسمین و پلاسمینوژن پیش ساز آن) و بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESKD) طراحی کردیم. 3 | طراحی مطالعه: مطالعه کوهورت چند مرکزی. 4 | تنظیم و شرکت کنندگان: 1010 بیمار با بیماری گلومرولی اثبات شده با بیوپسی (گلومرولوسکلروزیس سگمنتال کانونی، نفروپاتی غشایی، و نفروپاتی ایمونوگلوبولین A) در گروه CureGN ثبت نام کردند. 5 | پیش‌بینی‌کننده‌ها: پیش‌بینی‌کننده اصلی پلاسمین (وژن) ادرار در ابتدا بود. سطوح توسط یک روش ایمونواسی الکتروشیمیایی که به صورت de novo توسعه یافته اندازه گیری شد. برای تنظیم از ویژگی های بالینی و تحلیلی سنتی استفاده شد. نسبت پلاسمین (وژن) ادرار به پلاسمین (وژن) مورد انتظار به عنوان یک پیش بینی در یک مدل جداگانه ارزیابی شد. 6 | نتایج: پیشرفت به ESKD. 7 | رویکرد تحلیلی: از رگرسیون کاکس برای بررسی ارتباط بین پلاسمین (وژن) ادرار و زمان رسیدن به ESKD استفاده شد. نشانگرهای ادراری Log بودند 8 | نتایج: ورود به سیستم تنظیم شده 9 | محدودیت ها: تعیین تک پلاسمین (وژن) اجازه مطالعه تغییرات در طول زمان را نمی دهد. استفاده از گروهی از بیماران عمدتا سفیدپوست و محدودیت برای بیماران مبتلا به 3 اختلال گلومرولی اعتبار خارجی تحلیل ما را محدود می کند. 10 | نتیجه‌گیری: پلاسمین (وژن) ادراری و نسبت پلاسمین (وژن) اندازه‌گیری شده / مورد انتظار به طور مستقل با ESKD در گروهی از بیماران مبتلا به بیماری گلومرولی مرتبط است. همراه با یافته های تجربی قبلی ما، پلاسمین (وژن) ادرار می تواند یک نشانگر زیستی مفید در تصمیم گیری پیش آگهی و هدفی برای توسعه درمان های جدید در بیماران مبتلا به پروتئینوری و بیماری گلومرولی باشد." 11 | 1,38448735,گیرنده های سیگنال مصنوعی، پاسخ های سلولی قابل برنامه ریزی را با ورودی های سفارشی جفت می کنند. با این حال، مهندسی یک گیرنده حسگر نیرو طراح برای سیم‌کشی مجدد انتقال مکانیکی تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است. در اینجا، ما گیرنده‌های مکانیکی مصنوعی (AMRs) مهندسی‌شده غیرژنتیکی را معرفی می‌کنیم که قادر به برنامه‌ریزی مجدد گیرنده‌های تیروزین کیناز (RTKs) هستند تا نشانه‌های نیروی تعریف‌شده توسط کاربر را حس کنند، و امکان انتقال مکانیکی طراحی‌شده جدید را فراهم می‌کنند. AMR یک کایمرا پروتئینی مدولار DNA است که شامل یک نانودستگاه DNA حسگر و انتقال دهنده است که روی RTKهای طبیعی از طریق لنگرهای آپتامر پیوند شده است. AMR نیروی کششی بین سلولی را از طریق یک سوئیچ مکانیکی DNA آلوستریک با تحمل نیروی حساس به پیکونیوتون قابل تنظیم حس می‌کند و یک مجموعه DNA دینامیکی تحریک‌شده با نیرو را برای دستکاری دیمریزاسیون RTK و فعال کردن سیگنال‌دهی درون سلولی فعال می‌کند. با تعویض لیگاندهای دریافت نیرو، فعال سازی c-Met با واسطه AMR را نشان می دهیم، یک RTK نماینده، در پاسخ به نیروهای کششی سلولی ناشی از پروتئین های چسبندگی سلولی (اینتگرین، E-cadherin) یا اندوسیتوز پروتئین غشایی (CI) -M6PR). علاوه بر این، AMR همچنین به برنامه ریزی مجدد FGFR1، RTK دیگر، اجازه می دهد تا عملکرد مکانیکی بیولوژیکی را سفارشی کند، به عنوان مثال، نگهداری سلول های بنیادی عصبی با واسطه چسبندگی. 12 | 2,38442440,استفاده از هوش مصنوعی (AI) در کشف دارو منجر به چندین داستان موفقیت در زمان های اخیر شده است. در حالی که روش‌های سنتی عمدتاً به غربالگری کتابخانه‌های شیمیایی بزرگ برای طراحی اولیه دارو متکی بودند، طراحی de novo می‌تواند به شناسایی مولکول‌های خاص هدف جدید با نمونه‌برداری از فضای شیمیایی بسیار بزرگ‌تر کمک کند. اگرچه این امر امکان یافتن مولکول‌های متنوع و جدید را از فضای شیمیایی که قبلاً کشف نشده بود افزایش داده است، اما این امر همچنین چالش بزرگی را برای شیمی‌دانان دارویی ایجاد کرده است تا حداقل برخی از مولکول‌های جدید طراحی‌شده جدید را برای تأیید آزمایشی سنتز کنند. برای پرداختن به این چالش، در این کار، ما یک روش جدید هوش مصنوعی مبتنی بر سنتز را پیشنهاد می‌کنیم که برای کشف فضای شیمیایی قابل سنتز استفاده می‌شود. این روش از یک چارچوب طراحی دارویی مبتنی بر ساختار استفاده می‌کند، که در آن ساختار پروتئین هدف و یک قطعه دانه خاص هدف از ساختارهای کریستالی می‌توانند ورودی‌های اولیه باشند. یک قطعه تصادفی از یک کتابخانه قطعه قابل خرید نیز می تواند ورودی باشد اگر یک قطعه خاص هدف در دسترس نباشد. سپس یک پیش‌بینی مسیر سنتز رو به جلو مبتنی بر الگو و تولید مولکول به صورت موازی با استفاده از روش جستجوی درخت مونت کارلو (MCTS) انجام می‌شود که در آن، قطعات بعدی برای رشد مولکول‌ها را می‌توان دوباره از یک کتابخانه قطعه قابل خرید به‌دست آورد. پاداش برای هر تکرار MCTS با استفاده از یک مدل تمایل دارو-هدف (DTA) بر اساس موقعیت اتصال واسطه‌های واکنش تولید شده در محل اتصال پروتئین هدف مورد نظر محاسبه می‌شود. با کمک روش پیشنهادی، اکنون می‌توان بر یکی از موانع اصلی ایجاد شده برای رویکردهای طراحی دارو مبتنی بر هوش مصنوعی از طریق توانایی این روش برای طراحی مولکول‌های قابل سنتز خاص هدف جدید غلبه کرد. 13 | 3,38438864,"اهداف: سویا به دلیل داشتن پروتئین و روغن بالا، یک محصول خوراکی و روغنی مهم در جهان است. چین مجموعه ای از بیش از 43000 منبع ژرم پلاسم سویا دارد که تنوع ژنتیکی غنی برای پرورش سویا فراهم می کند. با این حال، تنوع ژنتیکی غنی، چالش های بزرگی را برای بهبود ژنتیکی سویا ایجاد می کند. این مطالعه در مورد مجموعه ژنوم de novo HJ117، یک رقم سویا با محتوای پروتئین بالا 52.99٪ گزارش می دهد. این داده‌ها منابع ارزشمندی برای تحقیقات بیشتر در بهبود کیفیت دانه سویا هستند و به روشن شدن مکانیسم‌های تنظیمی زیربنای محتوای پروتئین سویا کمک خواهند کرد. 14 | توصیف داده ها: ما یک ژنوم مرجع پیوسته 1041.94 مگابایت برای HJ117 با استفاده از ترکیبی از خواندن کوتاه Illumina (23.38 گیگابیت) و خواندن طولانی PacBio (25.58 گیگابایت)، با پوشش توالی با کیفیت بالا تقریباً 22.44×5×22.44×، 2، ایجاد کردیم. HJ117 از طریق اصلاح متقاطع با استفاده از Jidou 12 به عنوان والد مکرر و Chamoshido به عنوان والد اهداکننده توسعه یافت. مونتاژ بیشتر توسط داده های 114.5 گیگابایتی Hi-C (109.9×) کمک می کند که منجر به N50 contig برابر با 19.32 مگابایت و داربست N50 با حجم 51.43 مگابایت می شود. قابل‌توجه، ارزیابی رویکرد نقشه‌برداری ژن یوکاریوتی هسته (CEGMA) و نتایج ارزیابی ارتولوگ‌های تک نسخه‌ای جهانی (BUSCO) نشان داد که بیشتر ژن‌های یوکاریوتی هسته (97.18٪) و ژن‌های موجود در مجموعه داده BUSCO (99.4٪) شناسایی شده‌اند و 96.44٪ توالی های ژنومی بر روی بیست شبه کروموزوم لنگر انداختند." 15 | 4,38438446,کلکالیزاسیون پاتوژن های میکروبی و پپتید β-آمیلوئید (Aβ) در مغز بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر (AD) نشان می دهد که عفونت میکروبی ممکن است در AD پراکنده نقش داشته باشد. Aβ فعالیت ضد میکروبی را در برابر پاتوژن های متعدد نشان می دهد و از نقش بالقوه Aβ در پاسخ ایمنی ذاتی حمایت می کند. در حالی که آمیلوئید پستانداران با بیماری مرتبط است، بسیاری از باکتری ها فیبرهای آمیلوئیدی را برای تقویت بیوفیلم تشکیل می دهند که از سلول ها در برابر محیط اطراف محافظت می کند. در فرضیه AD میکروبی، Aβ در پاسخ به عفونت برای مبارزه با پاتوژن تجمع می یابد. ما فرض می کنیم که این امر از طریق الیگومرهای سمی Aβ رخ می دهد که حاوی ساختار ورقه α هستند و قبل از فیبریلیزاسیون شکل می گیرند. پپتیدهای ورقه α به طور خاص به ساختار ورقه α موجود در الیگومرهای پروتئین های آمیلوئیدوژنیک باکتریایی و پستانداران متصل می شوند تا سمیت را خنثی کرده و از تجمع جلوگیری کنند. در اینجا، ما اثر E. coli را بر Aβ، از جمله تنظیم، تجمع، و سمیت اندازه گیری می کنیم. علاوه بر این، ما اثر ساختار Aβ را بر فیبریل‌های آمیلوئید E. coli یا curli متشکل از پروتئین CsgA و تشکیل بیوفیلم تعیین کردیم. ما دریافتیم که تشکیل کورلی توسط E. coli باعث افزایش تولید الیگومر Aβ شد و الیگومرهای Aβ بیوژنز کورلی را مهار کرد و تراکم سلولی بیوفیلم را کاهش داد. علاوه بر این، مهار کورلی و بیوفیلم توسط الیگومرهای Aβ باعث افزایش حساسیت E. coli به جنتامایسین شد. الیگومرهای سمی Aβ و CsgA از طریق فعل و انفعالات ورقه α برهمکنش می کنند و سمیت آنها را خنثی می کنند. این نتایج نشان می‌دهد که قرار گرفتن در معرض الیگومرهای سمی تشکیل‌شده توسط پاتوژن‌های میکروبی باعث افزایش تنظیم و تجمع الیگومر Aβ برای مبارزه با عفونت از طریق فعل و انفعالات انتخابی بین الیگومرهای صفحه آلفا برای خنثی‌سازی سمیت هر دو گونه با مهار فیبریلیزاسیون بعدی می‌شود. 16 | 5,38437538,پتانسیل آنزیم های مهندسی شده در کاربردهای صنعتی اغلب توسط سطوح بیان، پایداری حرارتی و تنوع کاتالیزوری محدود می شود. طراحی آنزیم De novo به دلیل پیچیدگی کاتالیز آنزیمی با چالش هایی مواجه است. یک رویکرد جایگزین شامل گسترش قابلیت‌های آنزیمی طبیعی برای بسترها و پارامترهای جدید است. در اینجا، CoSaNN (نمونه‌گیری ترکیبی با استفاده از شبکه عصبی)، یک استراتژی طراحی آنزیمی با استفاده از یادگیری عمیق برای پیش‌بینی ساختار و بهینه‌سازی توالی را معرفی می‌کنیم. CoSaNN ترکیبات آنزیمی را برای گسترش فضای شیمیایی فراتر از جهش زایی ساده کنترل می کند. از یک رویکرد وابسته به زمینه برای تولید طرح‌های آنزیمی، با در نظر گرفتن روابط غیرخطی در فضای توالی و ساختار استفاده می‌کند. ما همچنین SolvIT را توسعه دادیم، یک نمودار NN که حلالیت پروتئین را در آن پیش‌بینی می‌کند 17 | 6,38431892,بسیاری از پروتئین ها در یک ساختار سه بعدی ثابت جمع نمی شوند، بلکه در حالت بسیار بی نظم عمل می کنند. این پروتئین‌های ذاتاً بی‌نظم چالشی منحصربه‌فرد برای مهندسی و طراحی پروتئین ایجاد می‌کنند: چگونه می‌توان پروتئین‌ها را به‌صورت نو طراحی کرد، اگر نه با طراحی ساختارشان؟ در اینجا، زمینه نوپای طراحی پروتئین‌های دارای اختلال ذاتی را با تمرکز بر کاربردها در بیوتکنولوژی و پزشکی مرور خواهیم کرد. اهداف طراحی لزوماً نباید مانند طراحی de novo پروتئین های تا شده باشد، زیرا پروتئین های بی نظم دارای نقاط قوت و محدودیت های عملکردی منحصر به فردی هستند. ما بر روی عملکردهایی تمرکز می‌کنیم که در آن پروتئین‌های ذاتاً بی‌نظم به طور منحصربه‌فردی مناسب هستند، از جمله پیوندهای نامنظم، چاپرون‌های خشک‌کننده، حسگرهای محیط شیمیایی، تحویل داروها، و ترکیبات میعانات بیومولکولی. طراحی پروتئین‌های دارای اختلال ذاتی عملکردی متکی بر ترکیبی از ابزارهای محاسباتی و اکتشافی است که از مطالعات توالی-تابعی به دست آمده است. موارد کمی وجود دارد که پروتئین های ذاتاً بی نظم آن را به کاربردهای صنعتی تبدیل کرده باشند. با این حال، ما استدلال می‌کنیم که پروتئین‌های بی‌نظم می‌توانند نقش‌های زیادی را انجام دهند که در حال حاضر توسط پلیمرهای آلی انجام می‌شود، و این پروتئین‌ها ممکن است به دلیل مدولار بودنشان قابل طراحی‌تر باشند. 18 | 7,38417762,ابریشم، به ویژه ابریشم عنکبوت و حشرات، یک ماده زیستی بسیار همه کاره با کاربردهای بالقوه در زیست پزشکی، علم مواد و مهندسی بیومیمتیک است. ساختار اولیه پروتئین های ابریشم اساس خواص مکانیکی الیاف ابریشم است. بیوتکنولوژی‌هایی مانند توالی‌یابی تک مولکولی تعداد فزاینده‌ای از گزارش‌ها در مورد ژن‌های جدید ابریشم و پروتئین‌های ابریشم مونتاژ شده را تسهیل کرده‌اند. بنابراین، این بررسی با هدف ارائه یک نمای کلی از پیشرفت‌های اخیر در پروتئین‌های ابریشم نماینده عنکبوت و حشرات، با تمرکز بر روش‌های شناسایی، ویژگی‌های توالی، و طراحی و مونتاژ de novo است. این بررسی سه روش شناسایی برای ژن‌های ابریشم را مورد بحث قرار می‌دهد: توالی‌یابی مبتنی بر واکنش زنجیره‌ای پلیمراز (PCR)، شبیه‌سازی و توالی‌یابی بدون PCR، و توالی‌یابی کل ژنوم. علاوه بر این، پروتئین های اصلی ابریشم عنکبوت و حشره و توالی آنها را نشان می دهد. مونتاژ نوین بعدی ابریشم مصنوعی پوشش داده شده است و جهت‌های تحقیقاتی آینده در زمینه پروتئین‌های ابریشم، از جمله ژن‌های جدید ابریشم، ابریشم مصنوعی قابل سفارشی‌سازی، و گسترش تولید و کاربردهای ابریشم مورد بحث قرار گرفته است. این بررسی مبنایی برای جنبه های ژنتیکی تولید ابریشم و کاربردهای بالقوه ابریشم مصنوعی در علم مواد و مهندسی زیست پزشکی فراهم می کند. 19 | 8,38405797,با بیش از 270 رخداد منحصر به فرد در ژنوم انسان، حوزه‌های PDZ شناسایی پپتید نقشی اساسی در تعدیل مسیرهای قطبی‌سازی، سیگنال‌دهی و قاچاق دارند. جهش در حوزه های PDZ منجر به بیماری هایی مانند سرطان و فیبروز کیستیک می شود و دامنه های PDZ را به اهدافی جذاب برای مداخله درمانی تبدیل می کند. مهارکننده های پپتید D مزایای منحصر به فردی را به عنوان درمان ارائه می دهند، از جمله افزایش پایداری متابولیک و ایمنی زایی کم. در اینجا، DexDesign را معرفی می کنیم، یک الگوریتم جدید مبتنی بر OSPREY برای طراحی محاسباتی 20 | 9,38392046,کارسینوم یوروتلیال پیشرفته یا متاستاتیک محلی (aUC) یک چالش مهم با نرخ مرگ و میر بالا است. شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین به عنوان استاندارد خط مقدم مراقبت باقی می ماند، و یک استراتژی تعویض تعویض با ایمونوتراپی اکنون به عنوان یک استاندارد جدید برای بیماران aUC بدون پیشرفت بیماری، پس از درمان اولیه پلاتین ظاهر شده است. با توجه به چشم انداز درمانی در حال تحول، بررسی الگوهای درمانی ضروری است. در این مطالعه، ما یک مرور نمودار پزشکی گذشته‌نگر از 17 انکولوژیست کانادایی که بیماران مبتلا به aUC را درمان می‌کنند، برای ارزیابی نیازهای برآورده نشده در مراقبت از بیمار aUC کانادا انجام دادیم. داده های 146 نمودار بیمار مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت و بینش های بالینی مهمی را در مورد مدیریت AUC نشان داد. بخش قابل توجهی از بیماران (53٪) با بیماری متاستاتیک de novo مراجعه کردند، که احتمالاً تحت تأثیر اختلالات مراقبتی مرتبط با بیماری همه گیر بود. تنوع در معیارهای واجد شرایط بودن سیس پلاتین مشهود بود، با اکثریت (70٪) انکولوژیست ها از آستانه 50 میلی لیتر در دقیقه استفاده می کردند. اکثر افراد چهار چرخه شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین را برای حفظ مغز استخوان برای درمان های آینده و جلوگیری از خستگی بیمار ترجیح می دهند. قابل ذکر است، برخی از بیماران واجد شرایط به جای دریافت درمان نگهدارنده تحت نظر قرار گرفتند، که نشان دهنده شکاف احتمالی در آگاهی در مورد توصیه های مبتنی بر شواهد است. علاوه بر این، مدیریت عوارض جانبی مرتبط با درمان یکی از بزرگترین چالش‌ها در رابطه با ایمونوتراپی نگهدارنده است. در نتیجه، یافته‌های ما اولین نمای کلی از الگوهای درمان aUC در کانادا را پس از تایید ایمونوتراپی نگهدارنده، ارائه بینش‌هایی در مورد فرآیند تصمیم‌گیری و تاکید بر اهمیت دستورالعمل‌های مبتنی بر شواهد در مدیریت بیمار aUC ارائه می‌کند. 21 | 10,38380781,در دهه‌های گذشته، تاشو TIM-barrel به‌عنوان یک سیستم مدل برای کاوش در مورد اینکه چگونه تغییرات در توالی‌های پروتئین بر ویژگی‌های ساختاری، پایداری و عملکردی آن‌ها تأثیر می‌گذارد، خدمت کرده است، و علاوه بر این، چگونه می‌توان از این اطلاعات برای طراحی پروتئین‌ها از زمین استفاده کرد. بالا پس از تلاش‌های متعدد برای طراحی پروتئین‌های de novo با این چین خاص، sTIM11 اولین طراحی de novo معتبر از یک بشکه TIM متقارن چهار برابر ایده‌آل بود. تلاش‌های بعدی برای افزایش پایداری این طرح اولیه منجر به توسعه DeNovoTIMs، خانواده‌ای از بشکه‌های de novo TIM با جهش‌های تثبیت‌کننده مختلف شد. در این مطالعه، ما تحقیقی در مورد اثرات بیوفیزیکی و ترمودینامیکی بر روی معرفی تعداد متفاوتی از جهش‌های تثبیت‌کننده در هر سه ماهه در امتداد توالی یک بشکه متقارن چهار برابری ارائه می‌کنیم. ما طراحی پایه DeNovoTIM0 را بدون هیچ گونه جهش تثبیت کننده با انواعی که حاوی جهش در یک، دو، سه و هر چهار چهارم تعیین شده به ترتیب TIM1q، TIM2q، TIM3q و DeNovoTIM6 بودند، مقایسه کردیم. این تجزیه و تحلیل یک تغییر گام به گام و غیرخطی را در خواص ترمودینامیکی نشان داد که با تعداد چهارمات جهش یافته همبستگی داشت و اثرات غیرافزودنی مثبتی را نشان داد. برای روشن کردن اهمیت مکان محله‌های تثبیت‌شده، ما دو نوع TIM2q را مهندسی کردیم که حاوی تعداد مشابهی از جهش‌ها هستند، اما در مکان‌های سه‌گانه مختلف قرار دارند. خصوصیات این گونه‌های TIM2q نشان داد که جهش‌ها اثرات متفاوتی بر پایداری کلی پروتئین، مشروط به منطقه خاصی که در آن معرفی می‌شوند، نشان می‌دهند. این یافته‌ها تاکید می‌کنند که مقدار و مکان رابط‌های تثبیت‌شده در میان چهار چهارم نقش مهمی در شکل‌دهی به ثبات ساختاری این بشکه‌های متقارن چهار برابری TIM دارند. آنالیز پروتئین‌های نو، همانطور که در این مطالعه توضیح داده شد، درک ما را از اینکه چگونه تغییرات توالی می‌توانند به خوبی پایداری را در پروتئین‌های طبیعی و طراحی‌شده محاسباتی تعدیل کنند، افزایش می‌دهد. 22 | 11,38377539,قابلیت‌های منحصر به فرد و دقیق پروتئین‌ها به دلیل ویژگی و دامنه کاربردشان مشهور است. تقلید موثر از اتصال پروتئین پتانسیل فریبنده ای برای هدایت توانایی های آنها به سمت کاربردهای مفید ارائه می دهد، اما با این وجود درک این ویژگی رفتار پروتئین در یک ماده مصنوعی بسیار دشوار است. در اینجا، ما مجموعه‌ای از میسل‌های آمفی‌فیل پپتیدی چند جزئی متصل‌شونده به فسفات را به‌صورت تجربی و محاسباتی طراحی، سنتز و ارزیابی می‌کنیم تا بینش‌های طراحی را در مورد چگونگی ترجمه رفتار اتصال پروتئین به مواد مصنوعی به دست آوریم. با قرار دادن موتیف اتصال حلقه P Walker A در این ماده مصنوعی پپتیدی، ما با موفقیت پارامترهای طراحی اتصال به پروتئین پیوند هیدروژنی و برهمکنش الکترواستاتیک را برای اتصال کامل و انتخابی فسفات در این پلت فرم مصنوعی بسیار قابل تنظیم پیاده‌سازی کردیم. علاوه بر این، در این محیط پپتیدی با آرایه متراکم، ما از شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی برای شناسایی یک تغییر مکانیکی جذاب اتصال که در پروتئین‌های سنتی غیرقابل دسترس است، استفاده می‌کنیم، و دو عنصر طراحی جدید متناظر را معرفی می‌کنیم - انعطاف‌پذیری و به حداقل رساندن از دست دادن آنتروپی به دلیل اتصال یونی، در مواد مصنوعی مشابه پروتئین سپس این عوامل طراحی جدید را به ترجمه می کنیم 23 | 12,38377169,کربنیک آنهیدرازها (CAs) به دلیل سادگی محل فعال و سرعت سریع واکنش، اهدافی برای طراحان پروتئین de Novo هستند. اولین تقلید گزارش شده حاوی روی (II) متصل به سه نیتروژن هیستیدین ایمیدازول و یک مولکول آب برون زا بود که از نزدیک اولین کره هماهنگی آنزیم های بومی را تقلید می کرد. Co(II) به دلیل پیکربندی الکترونیکی d7 برای توصیف دقیق تر راه حل، به عنوان یک فلز جایگزین برای بازجویی CA ها عمل کرده است. ما در اینجا Co(II) جایگزین شده [Co(II) (H2O/OH-)] N(TRIL2WL23H) 3n+ را ارائه می کنیم که به طور مشابه با Co(II) جایگزین شده انسان-CAها رفتار می کند. مانند آنالوگ روی (II)، مشتق کبالت در pH کمی پایه قادر به هیدرولیز p-nitrophenylacetate (pNPA) نیست. با این حال، با افزایش pH، فعالیت قابل توجهی ایجاد می شود، که در مقادیر pH بالاتر از 10 در نهایت بازده کاتالیزوری را به همراه دارد که از [Zn(II)(OH-)]N(TRIL2WL23H)3+ فراتر می رود. تجزیه و تحلیل جذب اشعه ایکس با یک گونه هشت وجهی در pH 7.5 سازگار است که با pH 11 به یک گونه مختصات 5 تبدیل می شود. طیف سنجی UV-vis این انتقال را نظارت می کند و مقدار pKa را 10.3 می دهد. ما این تبدیل را به تشکیل یک گونه 5 مختصات Co(II) (Nimid)3(OH)(H2O) اختصاص می دهیم. تجزیه و تحلیل جنبشی وابسته به pH حداکثر نرخ (kcat) و بازده کاتالیزوری (kcat/km) را نشان می‌دهد، از همان پروفایل pH به عنوان تبدیل طیف‌سنجی به گونه‌های پنج‌کوردینات پیروی می‌کند. 24 | 13,38361073,اطلاعات موجود در پروتئین‌ها از دنباله‌ای به ساختاری به عملکرد دیگر جریان می‌یابد، و هر مرحله به طور علّی توسط مرحله قبل هدایت می‌شود. طراحی پروتئین بر اساس معکوس کردن این فرآیند است: یک تابع مورد نظر را مشخص کنید، ساختاری را طراحی کنید که این تابع را اجرا می کند، و دنباله ای را پیدا کنید که در این ساختار تا می شود. این «دگم مرکزی» زیربنای تقریباً تمام تلاش‌های جدید طراحی پروتئین است. توانایی ما برای انجام این کارها به درک ما از تاخوردگی و عملکرد پروتئین و توانایی ما برای درک این درک در روش های محاسباتی بستگی دارد. در سال‌های اخیر، رویکردهای مبتنی بر یادگیری عمیق برای مدل‌سازی ساختار کارآمد و دقیق و غنی‌سازی طرح‌های موفق، پیشرفت فراتر از طراحی ساختارهای پروتئینی و به سمت طراحی پروتئین‌های عملکردی را ممکن ساخته است. ما این پیشرفت‌ها را در زمینه‌ی وسیع‌تر طراحی پروتئین کلاسیک de novo بررسی می‌کنیم و پیامدهایی را برای چالش‌های آینده در نظر می‌گیریم، از جمله قابلیت‌های اساسی مانند طراحی توالی و ساختار و کنترل ساختاری با در نظر گرفتن انعطاف‌پذیری، و اهداف عملکردی مانند طراحی آنتی‌بادی و آنزیم. 25 | 14,38357862,آنزیم‌ها زیست‌کاتالیست‌های ضروری برای کاربردهای صنعتی متعدد هستند، اما پایداری، انتخاب‌پذیری و شناسایی محدود بستر محدودیت‌هایی را برای استفاده از آن‌ها ایجاد می‌کند. علیرغم اهمیت مهندسی آنزیم در غلبه بر این محدودیت ها، موفقیت اغلب با معماری پیچیده آنزیم های مشتق شده از منابع طبیعی به چالش کشیده می شود. پیشرفت‌های اخیر در روش‌های محاسباتی، طراحی de novo داربست‌های ساده شده با مکان‌های کاربردی خاص را امکان‌پذیر کرده است. چنین داربست هایی ممکن است به عنوان پلتفرم هایی برای مهندسی آنزیم مفید باشند. در اینجا، ما یک استراتژی برای طراحی de novo یک داربست ساده شده از endo-α- ارائه می کنیم. 26 | 0,38455212,اثربخشی تجویز دوزهای بالای ویتامین D به بیماران مبتلا به کووید-19 نامشخص است. ما از ابتدا تا آگوست 2022، بدون هیچ محدودیتی در زبان، در بین پایگاه‌های اطلاعاتی متعدد (PubMed، EMBASE، کتابخانه کاکرین، و ISI Web of Science) جستجوی جامع انجام دادیم تا کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (RCTs) را که تأثیر دوز بالا را بررسی می‌کردند، بیابیم. مکمل ویتامین D (تعریف شده به عنوان یک دوز ≥100000 IU یا دوز روزانه ≥10000 IU که به دوز کلی ≥100000 IU می رسد) در بیماران COVID-19. نسبت های ریسک (RR) با فاصله اطمینان 95% (CI) و میانگین وزنی تفاوت ها (WMD) با فاصله اطمینان 95% محاسبه شد. متاآنالیز ما شامل 5 RCT با مجموع 834 بیمار بود. مکمل ویتامین D با دوز بالا هیچ مزیت قابل توجهی برای مرگ و میر نشان نداد. 27 | 1,38451442,چندین ماده مغذی در تقویت سیستم ایمنی و حفظ یکپارچگی ساختاری موانع بافت بدن بسیار مهم هستند. ویتامین D (VD) و روی (Zn) به دلیل خواص تعدیل کننده ایمنی و توانایی آنها در تقویت دفاع ایمنی بدن مورد توجه قابل توجهی قرار گرفته اند. به دلیل خواص ضد ویروسی، ضد التهابی، آنتی اکسیدانی و تعدیل کننده ایمنی، دو نیروگاه تغذیه ای VD و Zn برای ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​بسیار مهم هستند. همانطور که در COVID-19 مشاهده شد، کمبود این ریزمغذی‌ها پاسخ‌های ایمنی را مختل می‌کند و حساسیت به عفونت‌های ویروسی و بیماری‌های شدید را افزایش می‌دهد. اطمینان از دریافت کافی VD و Zn به عنوان یک استراتژی امیدوارکننده برای تقویت سیستم ایمنی ظاهر می شود. آزمایشات بالینی در حال انجام به طور فعال در حال بررسی مزایای بالقوه درمانی آنها هستند. فراتر از زمینه فوری همه‌گیری، این ریزمغذی‌ها ابزارهای ارزشمندی برای تقویت ایمنی و رفاه کلی، به‌ویژه در مواجهه با تهدیدات ویروسی آتی ارائه می‌دهند. این تجزیه و تحلیل بر اهمیت پایدار VD و Zn به عنوان اقدامات درمانی و پیشگیرانه در برابر چالش های ویروسی بالقوه فراتر از بحران سلامت فعلی تأکید می کند. بررسی اجمالی به پتانسیل تعدیل کننده ایمنی VD و Zn در مبارزه با عفونت های ویروسی، با توجه خاص به اثرات آنها بر حیوانات می پردازد. این یک خلاصه جامع از یافته‌های تحقیقات فعلی در مورد تأثیرات فردی و هم افزایی آنها بر عملکرد سیستم ایمنی ارائه می‌کند و بر پتانسیل آنها در درمان و پیشگیری از عفونت‌های ویروسی تأکید می‌کند. به طور کلی، این مرور کلی بر نیاز به تحقیقات بیشتر برای درک اینکه چگونه VD و Zn می‌توانند پاسخ ایمنی را در مبارزه با بیماری‌های ویروسی در حیوانات تعدیل کنند، تاکید می‌کند. 28 | 2,38450231, 29 | 3,38434628, 30 | 4,38431492, 31 | 5,38400105,"پیش زمینه: اشتراکات ساختاری و عملکردی بین ویروس فلج اطفال و سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) نشان می دهد که تلقیح ویروس فلج اطفال ممکن است آنتی بادی هایی را القا کند که بیماری کروناویروس (COVID-19) را کاهش می دهد. هیچ مطالعه شناخته شده ای عوامل خطر COVID-19 را در بزرگسالانی که اخیراً علیه ویروس فلج اطفال واکسینه شده اند ارزیابی نکرده است. 32 | هدف مطالعه: در میان بزرگسالان بدون سابقه عفونت COVID-19 یا واکسیناسیون، که اخیراً واکسن فلج اطفال غیرفعال (IPV) را دریافت کرده‌اند، ما به دنبال تعیین عوامل بیولوژیکی و تعیین‌کننده‌های اجتماعی سلامت (SDOH) بودیم که ممکن است با آزمایش (1) مرتبط باشد. مثبت بودن SARS-CoV-2، (2) تجربه علائم COVID-19، و (3) طول مدت طولانی تر علائم COVID-19. 33 | روش‌ها: تأثیر عوامل بیولوژیکی و SDOH بر عفونت SARS-CoV-2 و علائم COVID-19 در بین 282 بزرگسالی که اخیراً با IPV تلقیح شده‌اند مورد ارزیابی قرار گرفت. نظرسنجی های گزارش شده از سوی شرکت کنندگان طی 12 ماه پس از ثبت نام مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. مدل‌های رگرسیون خطی و لجستیک دو متغیره و چند متغیره، ارتباط بین متغیرها و پیامدهای COVID-19 را شناسایی کردند. 34 | نتایج: با تنظیم واکسیناسیون کووید-19، انواع مختلف و سایر SDOH، تجزیه و تحلیل های ثانویه نشان داد که شرایط زمینه ای، اشتغال، ویتامین D، تحصیلات، و واکسیناسیون خوراکی ویروس فلج اطفال (OPV) با پیامدهای COVID-19 مرتبط است. شانس مثبت بودن تست SARS-CoV-2 و تجربه علائم در بین شرکت کنندگانی که ویتامین D مصرف کرده بودند به طور قابل توجهی کاهش یافت (به ترتیب OR 0.12 و OR 0.09). شرکت کنندگان بیکار یا پاره وقت در مقایسه با کارگران تمام وقت 72 درصد کمتر احتمال داشت که آزمایش مثبت شوند. بدون دوز قبلی OPV یکی از قوی ترین پیش بینی کننده های عفونت SARS-CoV-2 (OR 4.36) و علائم COVID-19 (OR 6.95) بود. 35 | نتیجه‌گیری: یافته‌ها نشان می‌دهد که اقدامات پیشگیرانه و ایمنی مخاطی ممکن است خطر و شدت پیامدهای COVID-19 را کاهش دهد. مطالعات در مقیاس بزرگتر ممکن است به سیاست های آینده کمک کند." 36 | 6,38399417,پیشرفت عفونت SARS-CoV-2 با نرخ بستری شدن در بیمارستان 20٪ مرتبط است. حساسیت به عفونت SARS-CoV-2 با افزایش سن افزایش می یابد و در نتیجه اشکال بالینی شدید و غیر معمول این بیماری ایجاد می شود. شدت عفونت SARS-CoV-2 در جمعیت مسن را می توان به عوامل مختلفی نسبت داد، از جمله بیان بیش از حد گیرنده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2)، ایمن سازی، و تغییرات در میکروبیوتای روده که طوفان سیتوکین را تسهیل می کند. در پرتو این مشاهدات، ما یک تحلیل گذشته‌نگر بر اساس داده‌های جمع‌آوری‌شده آینده‌نگر بین ۲۳ دسامبر ۲۰۲۱ تا ۳۰ آوریل ۲۰۲۲ (موج چهارم عفونت SARS-CoV-2) انجام دادیم. ما بیماران بالای 60 سال را که در یک بیمارستان شهرستانی در رومانی بستری بودند، تجزیه و تحلیل کردیم. هدف اولیه مطالعه ما ارزیابی عوامل خطر برای یک پیامد نامطلوب بود، در حالی که هدف ثانویه ارزیابی ویژگی‌های بالینی و پایه بیماران ثبت‌نام شده بود. ما 287 مورد را با پرونده پزشکی الکترونیکی کامل از این گروه از بیماران در دسترس قرار دادیم. هدف ما ارزیابی گذشته نگر گروهی متشکل از 127 بیمار بود که متأسفانه به سمت یک پیامد نامطلوب در مقابل 160 بیمار با نتیجه مطلوب پیشرفت کردند. ما از مقیاس ترکیبی ترتیبی شدت استفاده کردیم که مقیاس ترتیبی WHO و درجات التهاب را برای ارزیابی شدت بیماران در زمان ارزیابی اولیه ترکیب می‌کند. گروه سنی بین 70 تا 79 سال با 61-48 نفر از بیماران فوت شده بیشترین درصد را داشتند. ما تفاوت آماری معنی‌داری را بین گروه‌های مرتبط با سایر بیماری‌های قلبی عروقی، وضعیت تغذیه، بیماری‌های هماتولوژیک، سایر اختلالات عصبی/روانی یا گوارشی و سایر بیماری‌های همراه مشاهده کردیم. با توجه به وضعیت تغذیه بیماران، نتایج نامطلوب آماری معنی‌داری برای همه گروه‌های سنی و بیماران با BMI بیش از 30 کیلوگرم در مترمربع وجود داشت. 37 | 7,38398782,ویتامین D، یک هورمون استروئیدی که عمدتاً در پوست پس از قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش سنتز می‌شود، به طور گسترده در جمعیت‌های جهانی کمبود دارد. این مطالعه با هدف پر کردن شکاف داده‌ها در رومانی غربی با اندازه‌گیری سطوح 25 هیدروکسی ویتامین D در گروهی از 7141 نفر از شهرستان آراد انجام شد. مشاهده شد که زنان، افراد جوان (29-18 سال) و افراد مسن (70-79 سال) به طور قابل توجهی سطوح ویتامین D کمتری نسبت به جمعیت متوسط ​​داشتند. علاوه بر این، افزایش سطح ویتامین D در طول چهار سال 2018-2022، مصادف با همه‌گیری COVID-19 وجود داشت. تحقیقات ما داده‌های تازه‌ای را در مورد افرادی که بیشتر در معرض کمبود ویتامین D هستند ارائه می‌دهد و زمینه را برای کمپین‌های آموزشی در مورد مزایای مکمل ویتامین D فراهم می‌کند. 38 | 8,38398719,ویروس SARS-CoV-2 ممکن است باعث عفونت شدید شود که با تظاهرات بالینی متنوعی همراه است. ویتامین D دارای خواص تعدیل کننده ایمنی است و ممکن است سیستم دفاعی بدن را در برابر موجودات بیماری زا مهاجم تقویت کند. هدف ارزیابی 25(OH)D بود 39 | 9,38396804,"برخلاف سایر ویتامین ها، ویتامین D3 در سلول های پوست بدن سنتز می شود. ویتامین D3 به عنوان یک هورمون مرتبط با استخوان شناخته شده است. اما اخیراً به عنوان یک ویتامین ایمنی در نظر گرفته شده است. کمبود ویتامین D3 بر بروز انواع بیماری ها تأثیر می گذارد. ویتامین D3 تولید سیتوکین های پیش التهابی مانند فاکتور نکروز تومور-α (TNF-α) را از طریق اتصال به گیرنده های ویتامین D (VDRs) در سلول های ایمنی تنظیم می کند. از آنجایی که سطوح خونی ویتامین D3 (25-OH-D3) در بیماران مبتلا به بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) کم بود، علاقه فزاینده ای به اهمیت ویتامین D3 برای حفظ وضعیت سالم وجود داشته است. از سوی دیگر، فیتوکمیکال ها ترکیباتی هستند که از گیاهان با بیش از 7000 رقم به دست می آیند و دارای فعالیت های بیولوژیکی مختلفی هستند. آنها عمدتاً اثرات ارتقاء سلامتی دارند و به عنوان ترپنوئیدها، کاروتنوئیدها، فلاونوئیدها و غیره طبقه بندی می شوند. فلاونوئیدها به عنوان ترکیبات ضد التهابی شناخته می شوند که تولید TNF-α را کنترل می کنند. التهاب مزمن با تولید مداوم TNF-α ایجاد می شود و عامل اساسی بیماری هایی مانند چاقی، دیس لیپیدمی، دیابت، بیماری های قلبی و مغزی، بیماری های خود ایمنی، بیماری آلزایمر و سرطان است. علاوه بر این، روند پیری ناشی از التهاب مزمن است. این بررسی اثرات مشترک ویتامین D3 و فیتوکمیکال‌ها را در سرکوب پاسخ‌های التهابی، چگونگی تعادل پاسخ ایمنی طبیعی و ارتباط آن با اثرات ضد پیری را توضیح می‌دهد. علاوه بر این، ویتامین D3 و فیتوکمیکال‌ها با کار با ژن‌های مرتبط با پیری به طور هم‌افزایی به ضد پیری کمک می‌کنند. علاوه بر این، پیشگیری از فرآیندهای پیری ناشی از التهاب مزمن مستلزم حفظ میکروبیوتای سالم روده است که با عادات غذایی روزانه مرتبط است. در این راستا، مکمل ویتامین D3 و فیتوکمیکال ها نقش مهمی ایفا می کند. اخیراً ارتباط پیشگیری از وضعیت غیر بیماری به نام ""ME-BYO"" با حفظ یک وضعیت سالم یک رژیم جذاب بوده است و اثر ضد پیری مورد بحث در اینجا برای یک زندگی سالم و طولانی مهم است." 40 | 10,38390960,زیست شناسی رشد به طور پیچیده توسط اپی ژنتیک و متابولیسم تنظیم می شود، اما مکانیسم ها به طور کامل درک نشده اند. در بیماری هایی که هر سه پدیده بی نظم هستند، وضعیت حتی پیچیده تر می شود. یک مثال بارز کووید-19 است که در آن تعداد مرگ و میرها در 4 سال از 6.96 میلیون نفر فراتر رفت، در حالی که ویروس همچنان به انواع مختلف جهش می یابد و افراد را مبتلا می کند. شواهد اولیه در طول همه گیری نشان داد که پاسخ های ایمنی و التهابی میزبان به COVID-19 (مانند طوفان سیتوکین) بر متابولیسم میزبان تأثیر می گذارد و باعث آسیب به اندام های میزبان و فیزیولوژی کلی می شود. دخالت آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 ( 41 | 11,38383361,"پس زمینه: مکمل ویتامین D برای بیماری های عفونی مورد بحث قرار گرفته است، اما نقش آن در COVID-19 نامشخص است. بنابراین، این مطالعه نتایج بالینی بیماران مبتلا به ذات الریه COVID-19 را که مکمل ویتامین D دریافت کردند، مورد بررسی قرار داد. 42 | روش‌ها: این کارآزمایی تصادفی‌سازی شده آینده‌نگر، برچسب باز، بین ژوئیه 2020 و مارس 2022 در بیمارستانی دانشگاهی انجام شد. معیارهای ورود، بیماران 18 ≥ سال مبتلا به پنومونی COVID-19 بود. بیماران به طور تصادفی به دو گروه تقسیم شدند: یک گروه مداخله که مکمل ویتامین D (آلفاکلسیدول، دو میکروگرم خوراکی روزانه) تا زمان ترخیص دریافت می کرد و یک گروه کنترل. پیامدهای بالینی شامل مدت درمان پنومونی، مدت بستری در بیمارستان و تغییر در شاخص شدت پنومونی بین ثبت نام و ترخیص بود. تجزیه و تحلیل زیر گروه برای استفاده از اکسیژن مکمل، تجویز کورتیکواستروئید با دوز بالا، شواهد لنفوپنی، غلظت پروتئین واکنش‌گر C و غلظت کل ویتامین D سرم انجام شد. عوارض جانبی تحت نظارت قرار گرفت. 43 | نتایج: دویست و نود و چهار بیمار (147 در هر گروه) انتخاب شدند. دو گروه از نظر مدت درمان پنومونی تا ترخیص (788/0 =p) یا مدت بستری در بیمارستان (614/0= p) تفاوتی نداشتند. کاهش شاخص شدت پنومونی بین ثبت نام و ترخیص در گروه مداخله معنی دارتر بود (007/0 =p). همچنین کاهش قابل توجهی در بین بیمارانی مشاهده شد که پروتئین واکنشی C > 30 میلی گرم در لیتر داشتند (001/0p <). هیچ واکنش نامطلوبی ثبت نشد. 44 | نتیجه‌گیری: افزودن ویتامین D فعال به درمان استاندارد ممکن است برای بیماران مبتلا به ذات‌الریه COVID-19 که به اکسیژن مکمل یا درمان با کورتیکواستروئید با دوز بالا نیاز دارند یا دارای غلظت پروتئین واکنش‌گر C بالا (بیش از 30 میلی‌گرم در لیتر) در شروع درمان هستند، مفید باشد. 45 | ثبت کارآزمایی: ثبت کارآزمایی‌های بالینی تایلندی TCTR20210906005 (به‌طور گذشته در 6 سپتامبر 2021 ثبت شد)." 46 | 12,38363530,در این مقاله، ما فاکتورهای تبدیل (CF) را برای محاسبه تابش بیولوژیکی موثر (BEI) از تابش اریتمی برای سه اثر توصیف می‌کنیم: فتوسنتز پروویتامین D3، بهبود پسوریازیس، و غیرفعال کردن ویریون‌های SARS-Cov-2. CFها به طور تجربی از اندازه‌گیری تابش طیفی فرابنفش خورشیدی (UV) در تمام شرایط آسمان در چهار سایت عرض جغرافیایی میانی در نیمکره شمالی، یعنی آئوستا، بلسک، ریدینگ و سن دیگو به دست آمدند. مشخص شد که این CFها به زاویه اوج خورشیدی (SZA) و ازن کل ستون بستگی دارند، اما تا حد زیادی مستقل هستند (در محدوده ± 5٪ برای SZA < 60 درجه) از شرایط محلی مانند آلبدو سطح، دید و سایر الگوهای جوی محلی. مقادیر این CFهای تجربی با CFهای تحلیلی به دست آمده با محاسبات انتقال تابشی (مدل FastRT) برای شرایط آسمان صاف و ابری سازگار است. برای اعتبارسنجی این CFهای تحلیلی، قرار گرفتن در معرض تابشی یک ساعته برای سه اثر بیولوژیکی از اندازه‌گیری‌های اریتمی در Reading بین سال‌های 2012 و 2021 محاسبه شد و با نوردهی‌های مشابه محاسبه‌شده مستقیماً از اندازه‌گیری‌های طیفی UV مقایسه شد. دو مجموعه داده در 10٪ برای SZA < 65 درجه توافق کردند، که سودمندی روش تبدیل را نشان می دهد. این نتایج نشان می‌دهد که CFs تحلیلی پیشنهادی می‌تواند با اطمینان برای تخمین قرار گرفتن در معرض تابش برای سه اثر بیولوژیکی از اندازه‌گیری‌های شاخص UV در هر سایت عرض جغرافیایی میانی شمالی استفاده شود. 47 | 13,38352796,"زمینه و هدف: کمبود ویتامین D (VDD) یک مشکل بهداشت عمومی جهانی در جمعیت های آفریقایی است. این مطالعه با هدف تعیین شیوع، ویژگی‌ها و عوامل تعیین‌کننده VDD در عصر SARS-CoV-2/COVID-19 انجام شد. این مطالعه از ژانویه تا سپتامبر 2022 در هفت مرکز بهداشتی در دوآلا، کامرون انجام شد. 48 | روش‌ها: برای جمع‌آوری اطلاعات شرکت‌کنندگان، یک پرسشنامه ساختاریافته و از پیش آزمایش‌شده برای هر شرکت‌کننده اجرا شد. تشخیص مولکولی ژنوم SARS-CoV-2 انجام شد. سطح سرمی 25-هیدروکسی ویتامین D < 20 ng/mL برای تشخیص VDD استفاده شد. 49 | نتایج: در مجموع 420 شرکت‌کننده در مطالعه وارد شدند. سطح سرمی 25(OH) ویتامین D در بیماران SARS-CoV-2 (+) در مقایسه با بیماران SARS-CoV-2 (-) کاهش یافت (5.64±21.69 ng/mL). 50 | نتیجه‌گیری: این مطالعه بار بالای VDD را مشخص کرد، یک ارتباط قوی بین VDD و SARS-CoV-2، و سودمندی احتمالی مکمل ویتامین D را برای بیماران COVID-19 در کامرون نشان داد." 51 | 14,38344501,در این مورد، ما در مورد مشکلات و چالش‌هایی که هنگام تشخیص و درمان یک پسر شش ساله با رفتارهای غیرعادی و مشکل در تمرکز و بی‌توجهی و به دنبال آن پسرفت زبان بیانی با آن مواجه است، صحبت می‌کنیم. این علائم سپس بیش فعالی، حملات خشم و مشکل در خواب را به دنبال داشت. بیمار توسط یک روانپزشک ویزیت شد و در ابتدا با تشخیص اختلال نقص توجه/بیش فعالی (ADHD) و بدون بهبودی درمان شد. سپس توسط روانپزشکش به او توصیه شد که به یک متخصص مغز و اعصاب مراجعه کند و تحت یک سری تحقیقات قرار گرفت که شامل موارد زیر بود: MRI مغز با کنتراست، طیف‌سنجی تشدید مغناطیسی (MR)، روتین مایع مغزی نخاعی (CSF)، CSF N-methyl-D-aspartate. تجزیه و تحلیل آنتی بادی آنتی بادی گیرنده (NMDA) و گلوتامات دکربوکسیلاز (GAD)، و یک واکنش زنجیره ای پلیمراز مولتی پلکس مننژیت CSF، عملکرد تیروئید، آمونیاک، لاکتات، کراتین کیناز، عملکرد کبد، و غربالگری متابولیک اسیدهای آلی ادرار (UOAs) هیچ ناهنجاری را نشان نداد. ویتامین D در 38 نانوگرم در میلی لیتر (>50) کم بود. الکتروانسفالوگرام (EEG) که در شرایط استاندارد و تحریک تحریک‌آمیز انجام شد، با ترشحات مرکزی و جلویی دو طرفه و فعالیت بیشتر در سمت راست غیرطبیعی بود، که فعالیت پس‌زمینه‌ای از امواج آلفای نسبتاً سازمان‌یافته (8 تا 13 هرتز) و موج‌های تیز و آهسته را نشان داد. فعالیت هایی که با تحریک نوری برجسته می شدند. پلی سومنوگرافی راندمان خواب ضعیف 84.7٪ را نشان داد و مرحله حرکت سریع چشم (REM) به دلیل وقفه در خواب انجام نشد. سپس تشخیص داده شد که او مبتلا به آنسفالوپاتی صرعی و سندرم لاندو-کلفنر (LKS) است. به بیمار والپروات سدیم، ایمونوگلوبولین داخل وریدی (IVIG) و استروئیدهای نبض تجویز شد، بدون هیچ بهبود عمده، ریسپریدون اضافه شد، اما تحمل ضعیفی داشت، و دوز کاهش یافت و در نهایت قطع شد. متیل فنیدات با شروع 5 میلی گرم تجویز شد و دوز به تدریج به 20 میلی گرم در روز به صورت جداگانه به عنوان 10 میلی گرم دو بار در روز افزایش یافت. یک هفته بعد ملاتونین 2 میلی گرم اضافه شد. سه ماه بعد EEG تکرار شد و طبیعی بود و سدیم والپروات کاهش یافت و در نهایت قطع شد. بعداً در همان سال، او به کووید-19 مبتلا شد و به عنوان یک عارضه به میوزیت حاد مبتلا شد، متیل فنیدات متوقف شد و فقط سرترالین و ملاتونین ادامه یافت. MRI فقط این بار تکرار شد و شواهدی از آنسفالیت ویروسی/خودایمنی (AIE) را نشان داد و کورتیکواستروئیدهای IV در کنار IVIG تجویز شد. او با پردنیزولون مرخص شد و یک ماه بعد، پیشرفت های عمده ای در همه جنبه ها مشاهده شد. 52 | 0,38433831,"پس‌زمینه: واکسیناسیون علیه کووید-19 در پیشگیری از بیماری شدید و بستری شدن در بیمارستان بسیار مؤثر است، اما برنامه‌های واکسیناسیون mRNA اولیه COVID-19 اغلب به دلیل مشکلات زنجیره تأمین با برنامه‌های واکسیناسیون اولیه COVID-19 متفاوت است. ما تأثیر تأخیر دوز دوم را بر پاسخ آنتی‌بادی به واکسن‌های mRNA COVID در گروهی آینده‌نگر از کارکنان مراقبت‌های بهداشتی در کبک بررسی کردیم. 53 | روش‌ها: ما شرکت‌کنندگانی را از مرکز بهداشت دانشگاه مک‌گیل که سرم یا نمونه‌های خون خشک (DBS) جمع‌آوری‌شده توسط شرکت‌کنندگان را در ۲۸ روز، ۳ ماه، و ۶ ماه پس از دوز دوم و ۲۸ روز پس از دوز سوم ارائه کردند، انتخاب کردیم. آنتی‌بادی‌های IgG به اسپایک SARS-CoV2 (S)، دامنه اتصال گیرنده (RBD)، نوکلئوکپسید (N) و آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده سویه اجدادی با استفاده از روش ایمونوسوربنت مرتبط با آنزیم (ELISA) ارزیابی شدند. ما ارتباط بین فواصل دوز طولانی (≤89 روز) در مقابل کوتاه (کمتر از 89 روز) فواصل بین دوز و پاسخ آنتی بادی را از طریق مدل‌های چند متغیره با اثرات مختلط که برای سن، جنس، وضعیت عفونت قبلی کووید، زمان پس از دوز واکسن و دسته آزمایش تنظیم شده بود، بررسی کردیم. 54 | یافته ها: گروه شامل 328 شرکت کننده بود که تا سه دوز واکسن (بیش از 80 درصد Pfizer-BioNTech) دریافت کردند. میانگین وزنی سرم (744=n) و نتایج همگروهی DBS (216=n) از مدل‌های چند متغیره نشان داد که IgG anti-S 31% بالاتر بود (95% CI: 12% تا 53%) و IgG anti-RBD 37% بیشتر (95% CI: 14% تا 65%) در طولانی مدت 55 | تفسیر: مطالعه ما نشان می دهد که افزایش فاصله بین دوزهای سری اولیه کووید بیش از 89 روز (تقریباً 3 ماه) پاسخ های آنتی بادی قوی تری نسبت به فواصل کمتر از 89 روز ارائه می دهد. نشان دادن پاسخ آنتی‌بادی قوی‌تر ما با فاصله زمانی طولانی‌تر بین دوز، اطمینان‌بخش است، زیرا چالش‌های لجستیکی و تامین در تنظیمات کم منبع هدایت می‌شوند." 56 | 1,38429829,ویروس آبله میمون انسانی (Mpox) به عنوان یکی از اعضای خانواده Poxviridae طبقه بندی می شود و متعلق به جنس Orthopoxvirus است. Mpox دارای DNA دو رشته ای است و دو کلاد ژنتیکی شناخته شده وجود دارد: آنهایی که در غرب آفریقا و حوضه کنگو منشاء می گیرند که معمولاً به عنوان کلادهای آفریقای مرکزی شناخته می شوند. امپوکس ممکن است با واکسیناسیون واکسینیا یا داروهای درمانی درمان شود. اصلاح واکسن آبله برای درمان و پیشگیری از Mpox نشان داده است که به دلیل ارتباط قوی بین ویروس‌های آبله و Mpox و طبقه‌بندی آنها در یک خانواده مفید است. محافظت متقابل در برابر Mpox با دو واکسن آبله (ACAM2000 و JYNNEOSTM) مورد تایید سازمان غذا و دارو (FDA) موثر است. با این حال، ACAM2000 پتانسیل عوارض جانبی قابل توجهی مانند مشکلات قلبی را دارد، در حالی که JYNNEOS پروفایل خطر کمتری دارد. علاوه بر این، Mpox به دلیل قطع و توقف واکسن آبله به مدت 40 سال، اگرچه با ویژگی‌های اصلاح‌شده، توانسته است دوباره ظاهر شود. ایمنی و کارایی دو واکسن mRNA پیشرو علیه SARS-CoV-2 و انواع مختلف آن در آزمایش‌های بالینی و تجزیه و تحلیل داده‌های بعدی نشان داده شده است. این اولین مدل درمانی mRNA شامل تزریق RNA پیام رسان به بیماران برای تولید پروتئین های هدف و ایجاد یک پاسخ ایمنی است. قدرت بالا، امکان تجویز ایمن، ساخت کم هزینه و توسعه سریع تنها تعدادی از مزایای واکسن های مبتنی بر RNA است که راه را برای جایگزینی مناسب برای واکسن های معمولی هموار می کند. هنگام محافظت در برابر عفونت Mpox، واکسن‌های mRNA بسیار کارآمد هستند و ممکن است روزی جایگزین واکسن‌های کامل ویروس فعلی شوند. بنابراین، هدف این مقاله ارائه خلاصه ای از تحقیقات، توسعه و آزمایش در حال انجام یک واکسن mRNA علیه Mpox است. 57 | 2,38405539,همه‌گیری COVID-19 باعث توسعه سریع واکسن‌های mRNA (اسید ریبونوکلئیک پیام‌رسان) و روش‌های درمانی جدید مبتنی بر RNA شد. با این حال، نرخ تایید برای نامزدها دارای پتانسیل افزایش است، با تعداد قابل توجهی که تاکنون به دلیل اثربخشی، ایمنی، و نقص‌های تولید شکست خورده‌اند، که مانع توزیع عادلانه واکسن در طول همه‌گیری می‌شود. این مطالعه بر روی بهینه‌سازی تولید mRNA، یک جزء حیاتی واکسن‌های مبتنی بر mRNA، با استفاده از یک ماشین مقیاس‌پذیر با بررسی مکانیسم‌های کلیدی mRNA تمرکز دارد. 58 | 3,38403905,واکسن‌های RNA پیام‌رسان (mRNA) در چند دهه گذشته از یک مفهوم نظری به یک واقعیت بالینی پیشرفت کرده‌اند. در مقایسه با روش‌های واکسیناسیون مرسوم، این واکسن‌ها دارای مزایای متعددی مانند قدرت قابل توجه، رشد سریع، تولید ارزان و تجویز ایمن هستند. با این وجود، سودمندی آنها به دلیل نگرانی در مورد گردش نامنظم و بی اثر mRNA در داخل بدن محدود شده بود. خوشبختانه، این نگرانی‌ها تا حد زیادی با پیشرفت‌های تکنولوژیکی اخیر که منجر به ایجاد پلتفرم‌های واکسیناسیون mRNA متعدد برای سرطان و عفونت‌های ویروسی شده است، برطرف شده است. واکسن‌های mRNA به دلیل قدرت، ایمنی و کارایی بالا، ظرفیت توسعه سریع بالینی و پتانسیل برای تولید سریع و کم‌هزینه، جایگزین قدرتمندی برای واکسن‌های مرسوم سنتی نشان داده شده‌اند. این مقاله وضعیت فعلی فناوری واکسن mRNA را بررسی می‌کند و مسیرهای آینده را برای پیشرفت و کاربرد این پلت فرم واکسن هیجان‌انگیز به عنوان یک انتخاب درمانی رایج پیشنهاد می‌کند. 59 | 4,38388635,همه‌گیری کووید-19 باعث ظهور مجدد پلتفرم‌های واکسن RNA مصنوعی شد که امکان ساخت سریع، مقیاس‌پذیر، کم‌هزینه و تجویز ایمن واکسن‌های درمانی را فراهم کرد. mRNA خودتقویت شونده (SAM) که پس از تحویل به سیتوپلاسم سلولی خود تکثیر می شود، منجر به یک پاسخ ایمنی قوی و پایدار می شود. چنین mRNA هایی در داخل نانوذرات لیپیدی (LNPs) محصور می شوند که به عنوان وسیله ای برای تحویل به سیتوپلاسم سلول عمل می کنند. درک بهتر مکانیسم‌های جذب و آزادسازی SAM با واسطه LNP در انواع مختلف سلول‌ها برای طراحی واکسن‌های مؤثر حیاتی است. در اینجا، ما جذب سلولی یک فرمول SAM-LNP و بیان درون سلولی متعاقب آن SAM را در سلول‌های کلیه بچه همستر (BHK-21) با استفاده از میکروسکوپ پراکندگی رامان ضد استوکس (HS-CARS) و طول عمر تصویربرداری فلورسانس برانگیخته با چند فوتونی بررسی کردیم. میکروسکوپ (FLIM). خطوط لوله طبقه‌بندی سلولی بر اساس ویژگی‌های HS-CARS و FLIM برای به دست آوردن بینش‌هایی در مورد تغییرات طیفی و متابولیکی مرتبط با جذب SAM-LNPs توسعه داده شد. ما شدت چربی بالا را با روش HS-CARS در سلول‌های تیمار شده با LNPs در مقابل سلول‌های تیمار شده با PBS مشاهده کردیم، و تصاویر فلورسانس همزمان بیان SAM را در داخل هسته‌های سلولی BHK-21 و سیتوپلاسم در عرض 5 ساعت پس از درمان نشان داد. در یک آزمایش جداگانه، ما یک همبستگی قوی بین بیان SAM و میانگین طول عمر فلورسانس جمعیت NAD (P)H محدود مشاهده کردیم. این کار توانایی و اهمیت تکنیک‌های تصویربرداری نوری چندوجهی را برای ارزیابی جذب سلولی SAM-LNP و تغییرات بعدی که در ریزمحیط سلولی پس از بیان واکسن رخ می‌دهد، نشان می‌دهد. 60 | 5,38383978,اورژانس پزشکی کووید-19 فناوری واکسن mRNA را در خط مقدم قرار داد که در آن واکسن‌های mRNA کاندید mRNA-1273 و BNT162b2 کارایی عالی و بیش از 90 درصد در محافظت در برابر عفونت‌های SARS-CoV2 نشان دادند. اختلالات ژنتیکی نادر به طور جداگانه نادر هستند، اما در مجموع آنها شایع هستند و نشان دهنده یک اورژانس پزشکی هستند. در فناوری بیوتراپی mRNA، تجویز یک فرمولاسیون نانوذره mRNA کد کننده پروتئین درمانی اجازه می دهد تا 61 | 6,38383578,AKS-452، یک واکسن زیرواحد شامل ادغام Fc از نوع وحشی اجدادی (WT) ویروس SARS-CoV-2 دامنه اتصال گیرنده پروتئین اسپایک (SP/RBD)، بدون ادجوانت در یک گروه واحد، غیرتصادفی ارزیابی شد. مطالعه فاز دوم با برچسب باز (NCT05124483) در یک سایت واحد در هلند برای ایمنی و ایمنی. یک دوز تقویت کننده زیر جلدی 90 میکروگرمی AKS-452 به 71 بزرگسال که قبلاً با واکسن ثبت شده مبتنی بر mRNA یا آدنوویروس در ابتدا آماده شده بودند، تجویز شد و به مدت 273 روز مورد ارزیابی قرار گرفت. همه AEها خفیف بودند و هیچ SAE قابل انتساب به AKS-452 نبود. در حالی که همه آزمودنی‌ها تیترهای IgG مهارکننده ACE2 و اتصال SP/RBD از قبل را نشان دادند، 60 تا 68 درصد به AKS-452 از طریق افزایش ≥2 برابری از روزهای 28 تا 90 پاسخ دادند و به تدریج تا روز 180 (روز 28) به حالت اولیه کاهش یافتند. و 90 میانگین افزایش برابری، 14.7 ± 6.3 و 8.0 ± 2.2). سینتیک پاسخ مشابهی در برابر پروتئین های جهش یافته RBD (از جمله omicrons) مشاهده شد اما با تیترهای کمی کاهش یافته نسبت به WT. یک همبستگی معکوس قوی بین تیترهای روز 0 و افزایش برابری تیترها در روز 28 وجود داشت. تیترهای پروتئین نوکلئوکپسید (Np) نشان می‌دهد که عفونت در 66٪ (46 از 70) افراد رخ داده است، که در آن تنها 20 نفر COVID-19 با علامت خفیف گزارش کردند. این پروفایل‌های ایمنی و ایمنی مطلوب، از ارزیابی تقویت‌کننده در یک مطالعه تقویت‌کننده جهانی برنامه‌ریزی‌شده فاز III این واکسن پایدار در دمای اتاق پشتیبانی می‌کنند که می‌تواند به سرعت و با هزینه کم برای ارائه واکسیناسیون در مقیاس جهانی بدون نیاز به توزیع پیچیده یا زنجیره سرد تولید شود. 62 | 7,38380318,ویروس واکسینیا اصلاح شده آنکارا یک ناقل واکسن همه کاره است که برای انتقال تراریخته مناسب است و دارای مشخصات ایمنی عالی است. با این حال، تراریخته‌های خاص MVA نوترکیب (rMVA) را از نظر ژنتیکی ناپایدار می‌کنند که منجر به تجمع rMVA جهش‌یافته با اختلال در بیان تراریخته می‌شود. این یک چالش بزرگ برای ارتقاء و ساخت واکسن‌های rMVA است. برای جلوگیری از انتخاب منفی با واسطه تراریخته، رده سلولی پیوسته پرندگان AGE1.CR pIX (CR pIX) برای سرکوب بیان ژن در طول تولید و تکثیر rMVA اصلاح شد. این امر با بیان ساختاری یک سرکوبگر تتراسایکلین (TetR) همراه با یک shRNA مشتق از موش در سلول‌های سرکوب‌گر مهندسی‌شده CR pIX PRO به دست آمد که به ترتیب یک عنصر عملگر (tetO) و موتیف توالی ترجمه‌نشده 3 روی یک پروموتر ویروسی کایمریک و mRNA ژن ترانس ژن را هدف قرار می‌دهند. . این رده سلولی در تولید دو rMVA (ایزوله CR19) که a را بیان می‌کنند بسیار مفید بود 63 | 8,38380261,چشم انداز بیوتکنولوژیک شاهد رشد قابل توجهی در درمان های بیولوژیکی به ویژه در زمینه تولید پروتئین نوترکیب بوده است. در اینجا ما عملکرد 3'UTR را بررسی می کنیم 64 | 9,38370696,ایمن سازی با mosaic-8b [نانوذرات 60 متری که 8 حوزه اتصال گیرنده بتاکوروناویروس (ساربکوویروس) شبه SARS (RBDs) ارائه می کنند] آنتی بادی های واکنش متقاطع گسترده تری نسبت به نانوذرات RBD هموتیپی SARS-CoV-2 RBD ایجاد می کند و در برابر ویروس ساربه محافظت می کند. برای بررسی اثرات گناه آنتی ژنی اصلی (OAS) بر کارایی mosaic-8b، ما اثرات واکسیناسیون های قبلی COVID-19 را در پستانداران غیر انسانی و موش ها بر روی وسعت پاسخ sarbecovirus استخراج شده توسط mosaic-8b، admix-8b (8 homotypics) و هموتایپی SARS-CoV-2، پیدا کردن بیشترین واکنش متقابل برای موزاییک-8b. همانطور که با نقشه‌برداری سرنوشت مولکولی که در آن آنتی‌بادی‌های مشتق‌شده از گروه‌های خاص سلول‌های B به طور متفاوت شناسایی می‌شوند، نشان داده شد، سلول‌های B که توسط mRNA-LNP سنبله WA1 ایجاد شده‌اند، پس از تقویت نانوذرات RBD بر پاسخ‌های آنتی‌بادی غالب شدند. در حالی که نانوذرات mosaic-8b و homotypic آنتی‌بادی‌های واکنش متقاطع را تقویت می‌کردند، آنتی‌بادی‌های de novo عمدتاً با تقویت mozaic-8b القا می‌شدند، و اینها برای RBD‌های مختلف با افزایش هویت RBD‌ها در mozaic-8b خاص بودند. این نتایج به مکانیسم‌های OAS و پشتیبانی از استفاده از mozaic-8b برای محافظت از انسان‌های واکسینه/آلوده به کووید-۱۹ در برابر انواع هنوز ناشناخته SARS-CoV-2 و ساربکویروس‌های حیوانی با پتانسیل سرریز انسانی کمک می‌کند. 65 | 10,38369742,"مقدمه: توسعه سریع واکسن‌های mRNA علیه SARS-CoV-2 انقلابی در واکسن‌شناسی ایجاد کرده است و امیدی برای پاسخ‌های سریع به بیماری‌های عفونی نوظهور است. واکسن‌های mRNA که در ابتدا با شک و تردید مواجه شدند، مؤثر و بی‌خطر بودند و تردید واکسن را در میان همه‌گیری در حال تکامل COVID-19 کاهش دادند. همه‌گیری COVID-19 نشان داده است که زمان لازم برای اصلاح واکسن‌های mRNA برای مقابله با سویه‌های جهش‌یافته جدید به‌طور قابل‌توجهی کوتاه‌تر از زمان لازم برای جهش پاتوژن‌ها و تولید انواع جدیدی است که می‌توانند در جمعیت‌های واکسینه شده رشد کنند. این موضوع این ایده را برجسته می‌کند که به نظر می‌رسد فناوری واکسن mRNA از ویروس‌ها در مسابقه تکاملی پیشی گرفته است. 66 | مناطق تحت پوشش: این مقاله مروری بینش‌های ارزشمندی را در مورد چندین جنبه حیاتی توسعه و استقرار واکسن mRNA، از جمله اصول طراحی و سنتز واکسن mRNA، استفاده از سیستم‌های تحویل، ملاحظات مربوط به ایمنی واکسن، طول عمر پاسخ ایمنی، استراتژی‌هایی برای اصلاح واکسن اصلی mRNA برای رسیدگی به سویه های جهش یافته در حال ظهور، و همچنین رسیدگی به تردید واکسن و رویکردهای بالقوه برای کاهش بی میلی. 67 | نظر کارشناس: چالش‌هایی مانند پایداری، ذخیره‌سازی، پیچیدگی‌های تولید، ظرفیت تولید، واکنش‌های آلرژیک، اثرات بلندمدت، دسترسی و اطلاعات نادرست باید مورد توجه قرار گیرد. علیرغم این موانع، فناوری واکسن mRNA نویدبخش انقلابی در استراتژی های واکسیناسیون آینده است." 68 | 11,38351874,خلوص بالای DNA پلاسمید (pDNA)، به‌ویژه در ایزوفرم ابرپیچ‌پیچ (SC)، برای کاربردهای بیودارویی مختلف، مانند یک عامل ترانسفکت‌کننده برای تولید ناقل‌های ویروسی ژن‌درمانی، واکسن‌های pDNA یا به‌عنوان پیش‌ساز برای شکل خطی‌شده استفاده می‌شود. به عنوان الگویی برای سنتز mRNA در تولید بالینی، pDNA معمولاً از سلول‌های اشریشیا کلی با لیز قلیایی و به دنبال آن کروماتوگرافی تبادل آنیونی یا فیلتراسیون جریان مماسی به عنوان مرحله جذب pDNA استخراج می‌شود. هر دو روش درجه بالایی از آلاینده‌های سلول میزبان را حذف می‌کنند، اما نمی‌توانند به طور کلی بین ایزوفرم‌های pDNA SC و دایره‌ای باز (OC) و همچنین سایر ناخالصی‌های DNA، مانند DNA ژنومی (gDNA) تمایز قائل شوند. کروماتوگرافی برهمکنش هیدروفوبیک (HIC) معمولاً به عنوان خالص سازی پولیش برای pDNA استفاده می شود. ما روش خالص سازی پرداخت مبتنی بر HIC را توسعه دادیم که برای غنی سازی SC pDNA بسیار انتخابی است. با توجه به اندازه پلاسمید، مقیاس پذیر و سازگار با GMP عمومی است. در این روش از سولفات آمونیوم، یک نمک kosmotropic، با غلظت انتخابی برای اتصال pDNA SC به ستون مونولیتی بوتیل استفاده می شود، در حالی که OC pDNA و gDNA در جریان حذف می شوند. این رویکرد بر روی پلاسمیدهای رمزکننده ویروس و mRNA مرتبط با آدنو مرتبط با طیف وسیعی از 3 تا 12 kbp تأیید شده است. ما مقیاس پذیری خوبی را برای حداقل 300 میلی گرم از SC pDNA> 95٪ نشان می دهیم، بنابراین راه را برای افزایش کیفیت داروهای ژنومی که از pDNA به عنوان یک ماده خام کلیدی استفاده می کنند، هموار می کنیم. 69 | 12,38350768,"پس‌زمینه: پروژه جهانی ایمنی واکسن کووید (GCoVS) که در سال 2021 تحت شبکه چند ملیتی جهانی داده‌های واکسن (GVDN®) تأسیس شد، ارزیابی جامع ایمنی واکسن را تسهیل می‌کند. این مطالعه با هدف ارزیابی خطر عوارض جانبی مورد علاقه (AESI) به دنبال واکسیناسیون کووید-19 از 10 سایت در هشت کشور انجام شد. 70 | روش‌ها: با استفاده از یک پروتکل مشترک، این مطالعه کوهورت مشاهده‌ای با نرخ‌های مورد انتظار 13 AESI انتخاب شده در پیامدهای عصبی، هماتولوژیکی و قلبی مقایسه شد. نرخ‌های مورد انتظار توسط سایت‌های شرکت‌کننده با استفاده از داده‌های مراقبت‌های بهداشتی واکسیناسیون قبل از کووید-۱۹، طبقه‌بندی‌شده بر اساس سن و جنس به‌دست آمد. نرخ های مشاهده شده از همان مجموعه داده های مراقبت های بهداشتی از زمان اجرای برنامه واکسیناسیون COVID-19 گزارش شده است. AESI که تا 42 روز پس از واکسیناسیون با واکسن‌های mRNA (BNT162b2 و mRNA-1273) و ناقل آدنوویروس (ChAdOx1) رخ می‌دهد در تجزیه و تحلیل اولیه گنجانده شد. ریسک‌ها با استفاده از نسبت‌های مشاهده شده در مقابل مورد انتظار (OE) با فواصل اطمینان 95 درصد ارزیابی شدند. سیگنال‌های ایمنی بالقوه اولویت‌دار، سیگنال‌هایی بودند که حد پایین‌تر فاصله اطمینان 95 درصد (LBCI) بیشتر از 1.5 داشتند. 71 | نتایج: شرکت کنندگان شامل 99,068,901 فرد واکسینه شده بودند. در کل، 183،559،462 دوز BNT162b2، 36،178،442 دوز mRNA-1273، و 23،093،399 دوز ChAdOx1 در سراسر سایت‌های شرکت‌کننده در دوره مطالعه تجویز شد. دوره‌های خطر پس از برنامه‌های واکسیناسیون همولوگ 23،168،335 سال پیگیری انجام شد. نسبت OE با LBCI > 1.5 برای سندرم گیلن باره (2.49، 95 ٪ CI: 2.15، 2.87) و ترومبوز سینوس ورید مغزی (3.23، 95 ٪ CI: 2.51، 4.09 ٪ CI: 2.51، 4.09 دوز اول از cc از Ad) مشاهده شد. انسفالومیلیت منتشر حاد، پس از اولین دوز واکسن mRNA-1273، نسبت OE 3.78 (95 % CI: 1.52، 7.78) را نشان داد. نسبت OE برای میوکاردیت و پریکاردیت به دنبال BNT162b2، mRNA-1273، و ChAdOx1 به طور قابل توجهی با LBCIs > 1.5 افزایش یافت. 72 | نتیجه‌گیری: این تجزیه و تحلیل چند کشوری سیگنال‌های ایمنی از پیش تعیین شده را برای میوکاردیت، پریکاردیت، سندرم گیلن باره و ترومبوز سینوس ورید مغزی تأیید کرد. سایر سیگنال های ایمنی بالقوه که نیاز به بررسی بیشتر دارند شناسایی شدند." 73 | 13,38336561,ظهور نوع Omicron SARS-CoV-2 چالش مهمی را برای سلامت جهانی ایجاد کرده است و نیاز به توسعه سریع واکسن‌های مبتنی بر mRNA دارد. پلتفرم‌های واکسن هدایت‌شونده mRNA مزایای مختلفی را نسبت به پلت‌فرم‌های واکسن سنتی ارائه می‌دهند. mRNA ذاتاً یک مولکول کوتاه مدت است که سلول ها را برای تولید پروتئین های آنتی ژنی هدایت می کند. در کار حاضر، ما یک توالی پروتئین آنتی ژنیک سنبله omicron ایجاد کرده‌ایم که با تجزیه و تحلیل ترکیب پایه، مدل‌سازی، و اتصال با گیرنده ACE-2 مشخص می‌شود. علاوه بر این، ما اپی توپ‌های سلول B و سلول T را پیش‌بینی کردیم که به دنبال آن آنتی‌ژنیسیته، سمیت و حساسیت‌زایی بود. در نهایت، پروتئین ترجمه معکوس، کدون بهینه‌سازی شد و توالی mRNA کدکننده برای پایداری آن با پیش‌بینی ساختارهای ثانویه بررسی شد. بررسی جامع داده‌های درون سیلیکونی 628.2 را به عنوان یک کاندید آنتی ژنی قوی نشان داد که در نهایت در Gemcovac®-OM، یک واکسن تقویت‌کننده mRNA هترولوگ برای COVID-19 استفاده شد. 74 | 14,38319332,"اهمیت: دانش بهتر در مورد عوارض جانبی نوزادان پس از واکسیناسیون کووید-19 در دوران بارداری می تواند به رفع نگرانی های مربوط به ایمنی واکسن کمک کند. 75 | هدف: ارزیابی خطرات عوارض جانبی نوزادان پس از قرار گرفتن در معرض واکسیناسیون COVID-19 در دوران بارداری. 76 | طراحی، مکان، و شرکت کنندگان: مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت شامل همه نوزادان در سوئد و نروژ که از ژوئن 2021 تا ژانویه 2023 متولد شده‌اند. از شماره‌های هویت شخصی منحصر به فرد برای پیوند دادن اطلاعات فردی از ثبت‌های ملی مختلف استفاده شد. 77 | قرار گرفتن در معرض: تجویز هر گونه واکسن mRNA علیه کووید-19 در دوران بارداری، صرف نظر از واکسیناسیون قبلی، تعداد دوزهای مصرفی در دوران بارداری، یا سازنده واکسن. 78 | پیامدها و اقدامات اصلی: پیامدها شرایط نوزادی همراه با خونریزی/ترومبوز یا التهاب/عفونت بود. اختلالات سیستم عصبی مرکزی؛ مشکلات گردش خون، تنفسی یا گوارشی؛ و مرگ و میر نوزادان روش های آماری شامل رگرسیون لجستیک تنظیم شده برای ویژگی های افراد باردار، با تجزیه و تحلیل های محدود و طبقه بندی شده اضافی بود. 79 | نتایج: از 196470 نوزاد تازه متولد شده شامل (51.3٪ مرد، 93.8٪ متولد شده در ترم، 62.5٪ متولد در سوئد)، 94 303 (48.0٪) در طول بارداری در معرض واکسیناسیون COVID-19 قرار گرفتند. نوزادان در معرض خطر افزایش احتمال پیامدهای نامطلوب نوزادی را نشان ندادند، و آنها شانس کمتری را برای خونریزی داخل جمجمه ای غیرتروماتیک نوزادی نشان دادند (نرخ رویداد، 1.7 در مقابل 3.2/1000؛ نسبت شانس تعدیل شده [aOR]، 0.78 [95.95٪] CI)، 0.70 [95%] انسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک (1.8 در مقابل 2.7/1000؛ aOR، 0.73 [95% فاصله اطمینان (CI)، 0.55-0.96])، و مرگ و میر نوزادان (0.9 در مقابل 1.8/1000؛ aOR، 0.68 [95% CI، 0.9-0.9). تجزیه و تحلیل های زیرگروه ارتباط مشابهی را بین واکسیناسیون در دوران بارداری و مرگ و میر کمتر نوزادان نشان داد. گروه‌های فرعی محدود به نوزادانی بودند که توسط افرادی که قبل از بارداری واکسینه نشده بودند، افرادی که قبل از بارداری واکسینه شده بودند، افرادی که پس از واکسیناسیون عمومی در دوران بارداری واکسینه شده بودند، و افراد بدون عفونت COVID-19 در دوران بارداری، محدود شدند. آنالیزهای محدود به نوزادان ترم، تولدهای تک قلو یا نوزادان بدون نقص مادرزادی نتایج مشابهی را به همراه داشت. طبقه بندی تجزیه و تحلیل توسط سازنده واکسن، ارتباط بین واکسیناسیون و مرگ و میر پایین نوزادان را کاهش نداد. 80 | نتیجه‌گیری و ارتباط: در این مطالعه بزرگ مبتنی بر جمعیت، واکسیناسیون افراد باردار با واکسن‌های mRNA COVID-19 با افزایش خطرات عوارض جانبی نوزادان در نوزادان آنها مرتبط نبود." 81 | 0,38449709,پروتئین های شوک حرارتی (HSPs)، همچنین به عنوان پروتئین های استرس شناخته می شوند، در همه جا در همه اشکال زندگی وجود دارند. آنها نقش محوری در تا کردن و باز شدن پروتئین، تشکیل کمپلکس‌های چند پروتئینی، حمل و نقل و دسته‌بندی پروتئین‌ها به بخش‌های درون سلولی تعیین‌شده، تنظیم چرخه سلولی، و فرآیندهای سیگنال‌دهی دارند. این HSP ها شامل HSP27، HSP40، HSP70، HSP60 و HSP90 هستند که هر کدام در عملکردهای سلولی مختلف مشارکت دارند. در زمینه سرطان، HSP ها با مهار یا فعال کردن مسیرهای سیگنالینگ متنوع، تأثیر می گذارند و در نتیجه بر رشد، تمایز و تقسیم سلولی تأثیر می گذارند. این مقاله کاوش گسترده ای از عملکرد HSP ها در حوزه فارماکولوژی و بیولوژی سرطان ارائه می دهد. اعتقاد بر این است که HSP ها نقش مهمی در مکانیسم های زیربنایی شروع و پیشرفت سرطان دارند. آنها به عنوان نشانگرهای بالینی ارزشمندی برای تشخیص سرطان، اهداف بالقوه برای مداخلات درمانی و شاخص های پیشرفت بیماری نوید می دهند. در مواقع استرس سلولی، HSPها به عنوان جانشین مولکولی عمل می‌کنند و از یکپارچگی ساختاری و عملکردی پروتئین‌ها محافظت می‌کنند و به تا شدن مناسب آنها کمک می‌کنند. علاوه بر این، HSP ها با تنظیم فرآیندهایی مانند رگزایی، تکثیر سلولی، مهاجرت، تهاجم و متاستاز، نقش مهمی در رشد سرطان دارند. 82 | 1,38436869,"سابقه و هدف: پروتئین های شوک حرارتی (HSPs) در سراسر مغز وجود دارند. آنها به عنوان چاپرون های مولکولی عمل می کنند، به این معنی که به تا شدن و باز شدن کمپلکس های پروتئینی بزرگ کمک می کنند. این پیرون ها در ایجاد شرایط نوروپاتولوژیک مانند بیماری آلزایمر و بیماری بدن لوی حیاتی هستند، با HSP90، یک زیرگروه خاص از HSP، نقش کلیدی را ایفا می کند. بسیاری از مطالعات نشان داده اند که داروهایی که فعالیت HSP90 را مهار می کنند، اثرات مفیدی در بیماری های عصبی دارند. بنابراین، لیگاند تصویربرداری PET HSP90 می تواند به طور موثر برای مطالعه HSP90 در بیماری های عصبی استفاده شود. در میان چهار ایزوفرم HSP90، دو ایزوفرم سیتوزولی (HSP90α و HSP90β) که تصور می‌شود در هموستاز ساختاری پروتئین‌های مرتبط با بیماری‌های عصبی دخیل هستند. در حال حاضر، هیچ لیگاند تصویربرداری PET مفیدی که به طور انتخابی دو ایزوفرم سیتوزولی HSP90 را هدف قرار دهد، در دسترس نیست. 83 | نتایج: در این مطالعه، ما یک لیگاند تصویربرداری جدید توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) را توسعه دادیم، [ 84 | نتیجه گیری: ما یک عامل جدید تصویربرداری PET را توسعه داده ایم، [" 85 | 2,38431713,RAF کینازها جدایی ناپذیر از مسیر سیگنالینگ RAS-MAPK هستند و تا شدن مناسب RAF1 به تعامل آن با چپرون HSP90 و کوکاپرون CDC37 بستگی دارد. درک تعاملات مولکولی پیچیده حاکم بر تاشو RAF1 برای درک این فرآیند بسیار مهم است. در اینجا، ما یک ساختار cryo-EM از کمپلکس حالت بسته RAF1-HSP90-CDC37 را ارائه می کنیم، جایی که لوب C دامنه RAF1 کیناز به یک طرف دایمر HSP90 و یک بخش N-لوب باز شده از RAF1 متصل می شود. دامنه کیناز از مرکز دایمر HSP90 عبور می کند. CDC37 به لوب C کیناز متصل می شود و از لوب N با موتیف HxNI خود تقلید می کند. ما همچنین ساختارهای دایمرهای HSP90 را بدون RAF1 و CDC37 توصیف می‌کنیم، که فقط دامنه‌های N ترمینال و میانی را نشان می‌دهند، که آن را حالت نیمه باز می‌نامیم. با استفاده از شبیه‌سازی‌های اتمی ۱ میکروثانیه، تجزیه انرژی، و تحلیل ساختاری مقایسه‌ای، دینامیک و تعاملات درون این مجتمع‌ها را روشن می‌کنیم. تجزیه و تحلیل کمی ما نشان می‌دهد که CDC37 برهم‌کنش HSP90-RAF1 را پل می‌کند، RAF1 HSP90 را به‌طور نامتقارن متصل می‌کند، و عناصر ساختاری HSP90 با منطقه بازشده RAF1 درگیر می‌شوند. علاوه بر این، برهمکنش‌های ترمینال N و C، دیمرهای HSP90 را تثبیت می‌کنند، و برهمکنش‌های مولکولی در دایمرهای HSP90 بین حالت‌های بسته و نیمه باز مرتب می‌شوند. یافته‌های ما بینش ارزشمندی در مورد مشارکت HSP90 و CDC37 در میانجی‌گری تا کردن مشتری ارائه می‌دهد. 86 | 3,38423854,پروتئین ها ماشین های مولکولی هستند که ساختار را فراهم می کنند و نقش های مهم انتقال، سیگنال و آنزیمی را انجام می دهند. پروتئین های بیان شده توسط سلول ها نیاز به تنظیم دقیق غلظت، تا شدن، محلی سازی و تغییرات دارند. با این حال، این حالت هموستاز پروتئین به طور مداوم توسط تنش های سطح بافت مختل می شود. در حالی که سلول‌های بافت‌های سالم می‌توانند در برابر این اختلالات بافر شوند، به عنوان مثال، با بیان پروتئین‌های چپرون، هموستاز پروتئین در پیری از بین می‌رود و می‌تواند منجر به تجمع پروتئین مشخصه بیماری‌های تاخوردگی پروتئین شود. در اینجا، گزارش‌هایی از قطع ارتباط تدریجی بین تنظیم ترانسکریپتومی و پروتئومی در طول پیری سلولی را مرور می‌کنیم. ما در مورد اینکه چگونه تغییرات مرتبط با سن در پاسخ‌های سلولی به عوامل استرس‌زای خاص در ریزمحیط بافتی با از دست دادن پروتئین‌های ریبوزومی، مکث ریبوزومی و ترجمه اشتباه تشدید می‌شوند، بحث می‌کنیم. 87 | 4,38381577,سلول ها از سیستم های متعددی برای حفظ هموستاز در هنگام تجربه استرس محیطی استفاده می کنند. به عنوان مثال، تا شدن پلی پپتیدهای نوپا به شدت به عوامل استرس زای پروتئوتوکسیک از جمله گرما، pH و استرس اکسیداتیو حساس است و توسط شبکه ای از چپرون های پروتئینی محافظت می شود که پروتئین های تاخورده نادرست بالقوه سمی را در مجموعه های گذرا متمرکز می کنند تا چین خوردگی یا تخریب را افزایش دهند. محیط اکسیداسیون و کاهش خود توسط هر دو مسیر سیتوزولی و اندامکی تیوردوکسین و گلوتاتیون بافر می شود. این که چگونه این سیستم ها به هم مرتبط هستند به خوبی درک نشده است. در اینجا، ما تعیین می‌کنیم که اختلال خاص در سیستم تیوردوکسین سیتوزولی منجر به فعال‌سازی ساختاری پاسخ شوک حرارتی در 88 | 5,38377794,پروتئین Hsp70 شوک حرارتی پستانداران القاء کننده استرس و ارتولوگ باکتریایی آن DnaK، چاپرون های مولکولی بسیار حفاظت شده و بخش مهمی از ماشین آلات مسئول تاخوردگی پروتئین و هموستاز هستند. Hsp70 یک پروتئین سه دامنه و 70 کیلو دالتون است که بین یک حالت متصل به ATP که در آن هر سه دامنه به طور ایمن در یک واحد جفت شده اند و یک حالت محدود به ADP که در آن به راحتی از طریق یک پیوند بین دامنه انعطاف پذیر به هم متصل می شوند، چرخش می کند. Hsp70 یک هدف درمانی جدید و جذاب را ارائه می دهد زیرا برای حفظ پروتئوستاز سلولی بسیار مهم است و به ویژه برای سلول های سرطانی بسیار مهم است. ما شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی SBD (حوزه اتصال بستر) به همراه دامنه Lid را در پاسخ به تلاش‌های تجربی برای شناسایی مهارکننده‌های مولکولی کوچک که عملکرد Hsp70 را مختل می‌کنند، انجام داده‌ایم. هدف ما مشخص کردن حرکت ماشین آلوستریک SBD/Lid و علاوه بر این، شناسایی اثر مولکول PET16 بر این حرکت بوده است. جالب اینجاست که ما متوجه باز شدن کل دامنه Lid به شکل apo-form دایمر شدیم. پیکربندی ساختار باز بسیار متفاوت از ساختارهای منتشر شده قبلی (PDB 4JN4) از ترکیب باز و داک شده از فرم محدود ATP بود. شبیه‌سازی‌های MD نشان داد که Lid قادر به سفرهای دینامیکی بسیار بزرگ‌تر از آنچه توسط زیست‌شناسی ساختاری تجربی پیش‌بینی شده است، است. این در تلاش‌های آتی کشف دارو با هدف تعدیل فعالیت Hsp70 ارزشمند است. به نظر می رسد مولکول PET16 ضعیف است و تأثیر آن بر پویایی مجتمع هنوز مشخص نشده است. 89 | 6,38370690,آنزیم های APOBEC3 انسانی خانواده ای از (ss)DNA و RNA سیتیدین دآمینازهای تک رشته ای هستند که به عنوان بخشی از ایمنی ذاتی در برابر ویروس ها و عناصر بازدارنده عمل می کنند. این آنزیم‌ها سیتوزین را دآمینه می‌کنند و اوراسیل را تشکیل می‌دهند که می‌تواند عملکردی غیرفعال یا باعث تخریب ژنوم‌های ویروسی یا رترو عنصر شود. علاوه بر این، APOBEC3 دارای فعالیت ضد ویروسی مستقل از دآمیناسیون از طریق برهمکنش پروتئین و اسید نوکلئیک است. اگر سطح بیان به درستی تنظیم نشود، برخی از آنزیم‌های APOBEC3 می‌توانند به ژنوم انسان دسترسی پیدا کنند که منجر به دآمیناسیون و جهش‌زایی می‌شود و به شروع و تکامل سرطان کمک می‌کند. در حالی که آنزیم‌های APOBEC3 با کمپلکس‌های ریبونوکلئوپروتئین بزرگ تعامل دارند، عملکرد و وابستگی RNA کاملاً شناخته شده نیست. برای درک بیشتر نقش سلولی آنها، ما با طیف سنجی جرمی تصفیه میل ترکیبی (AP-MS) شبکه برهمکنش پروتئین را برای آنزیم های APOBEC3 انسانی تعیین کردیم و مجموعه متنوعی از برهمکنش های پروتئین-پروتئین و پروتئین-RNA را نقشه برداری کردیم. تجزیه و تحلیل ما تعاملات جدید با واسطه RNA را بین APOBEC3C، APOBEC3H هاپلوتیپ I و II، و APOBEC3G با پروتئین های اسپلایسوم، و APOBEC3G و APOBEC3H هاپلوتیپ I با پروتئین های دخیل در متیلاسیون tRNA و صادرات ncRNA از هسته شناسایی کرد. علاوه بر این، ما تعاملات پروتئین-پروتئین مستقل از RNA را با APOBEC3B، APOBEC3D، و APOBEC3F و خانواده prefoldin از چاپرون های تاشو پروتئین شناسایی کردیم. تعامل بین پری فولدین 5 (PFD5) و APOBEC3B توانایی PFD5 برای القای تخریب انکوژن cMyc را مختل کرد و شبکه تعامل پروتئین APOBEC3B را در سرطان دخیل کرد. در مجموع، نتایج عملکردها و تعاملات جدیدی از خانواده APOBEC3 را آشکار می کند و نشان می دهد که آنها ممکن است نقش اساسی در زیست شناسی RNA سلولی داشته باشند، برهمکنش پروتئین-پروتئین آنها اضافی نیست، و تعاملات پروتئین-پروتئین با سرکوبگرهای تومور وجود دارد که نشان دهنده نقشی در سرطان است. زیست شناسی 90 | 7,38368609,پیش‌بینی خطر جهش‌های سرطان برای تشخیص زودهنگام و پیشگیری حیاتی است، اما تفاوت در شدت آللی ناقلان انسانی، پیش‌بینی خطر را مختل می‌کند. در اینجا، ما تاخوردگی پروتئین را به عنوان یک مکانیسم سلولی که باعث تفاوت در شدت جهش سرکوبگر تومور BRCA1 می‌شود، توضیح می‌دهیم. با استفاده از یک سنجش تعامل پروتئین-پروتئین با کارایی بالا، نشان می‌دهیم که الگوهای اتصال چپرون تاشو پروتئین، بیماری‌زایی انواع را در حوزه BRCA1 C ترمینال (BRCT) پیش‌بینی می‌کنند. HSP70 به طور انتخابی 94٪ از انواع بیماری زا BRCA1-BRCT را متصل می کند، که اکثر آنها HSP70 را بیشتر از HSP90 درگیر می کنند. قابل توجه است که بزرگی اتصال HSP70 به طور خطی با از دست دادن تاشو و عملکرد همبستگی دارد. ما یک کلاس رایج از گونه‌های هیپومورفیک BRCA1 انسانی را شناسایی می‌کنیم که به‌طور متوسط ​​به چپرون‌ها متصل می‌شوند و تاخوردگی و عملکرد جزئی را حفظ می‌کنند. علاوه بر این، اتصال چاپرون به معنی نفوذ بیشتر جهش و شروع زودتر سرطان در کلینیک است. یافته‌های ما نشان‌دهنده کاربرد چاپرون‌ها به‌عنوان حسگرهای زیستی سلولی کمی با نوع تا شدن، شدت فنوتیپی و خطر سرطان است. 91 | 8,38363102,"سابقه و هدف: هموستاز پروتئین مختل (پروتئوستاز) نشان داده شده است که پیشرفت بیماری های مختلف را تسهیل می کند. کمپلکس سیتوزولی T-complex Protein-1 حلقه (TRiC/CCT) به عنوان یک بازیکن حیاتی در هماهنگ سازی پروتئوستاز با تا کردن پروتئین های یوکاریوتی، هدایت محلی سازی درون سلولی و سرکوب تجمع پروتئین ها کشف شد. تحقیقات فشرده TRiC/CCT در زمینه های مختلف، درک نقش و مکانیسم مولکولی آن را در فرآیندهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک متعدد بهبود بخشیده است. 92 | بدنه اصلی: در این بررسی، ما سفری را در چرخه تا کردن پروتئین پویا TRiC/CCT آغاز می‌کنیم و مکانیسم‌های پیچیده انتخاب بستر، شناسایی، و فرآیندهای تا کردن و مونتاژ جذاب آن را آشکار می‌کنیم. علاوه بر بحث درباره نقش حیاتی TRiC/CCT در حفظ پروتئوستاز، مشارکت آن در تنظیم چرخه سلولی، آپوپتوز، اتوفاژی، کنترل متابولیک، ایمنی تطبیقی ​​و فرآیندهای انتقال سیگنال را به تفصیل شرح می دهیم. علاوه بر این، ما به طور دقیق مجموعه ای از بیماری های مرتبط با TRiC، مانند نوروپاتی ها، بیماری های قلبی عروقی و بدخیمی های مختلف را فهرست بندی می کنیم. به طور خاص، ما نقش و مکانیسم‌های مولکولی TRiC/CCT را در تنظیم تشکیل و پیشرفت سرطان گزارش می‌کنیم. در نهایت، ما در مورد مسائل حل نشده در تحقیقات TRiC/CCT بحث می‌کنیم و تلاش‌های لازم برای ترجمه به کاربردهای بالینی، مانند تشخیص و درمان را برجسته می‌کنیم. 93 | نتیجه‌گیری: هدف این بررسی ارائه دیدگاهی جامع از TRiC/CCT برای محققان است تا الهام‌بخش تحقیقات و کاوش‌های بیشتر در مورد احتمالات بالقوه ترجمه باشد." 94 | 9,38362427,تا کردن مناسب برای عملکرد بیولوژیکی همه پروتئین ها ضروری است. فرآیند تا شدن ذاتا مستعد خطا است و تا شدن نادرست یک زنجیره پلی پپتیدی می تواند باعث تشکیل توده های سمی مرتبط با پیامدهای پاتولوژیک مانند بیماری های عصبی و دیابت شود. چاپرون ها و برخی آنزیم ها در سیستم های پروتئوستاز سلولی نقش دارند که به تا شدن پلی پپتید برای کاهش خطر تجمع کمک می کنند. توضیح مکانیسم‌های مولکولی چپرون‌ها و آنزیم‌های مرتبط برای درک سیستم‌های پروتئوستاز و پاتوفیزیولوژی مرتبط با تا زدن اشتباه و تجمع پروتئین مهم است. علاوه بر این، مطالعات مکانیکی چاپرون ها و آنزیم های مرتبط، سرنخ های مهمی را برای طراحی شبیه سازی های شیمیایی یا چاپرون های شیمیایی ارائه می دهند که به طور بالقوه برای بازیابی فعالیت های پروتئوستاز به عنوان رویکردهای درمانی برای درمان و پیشگیری از بیماری های مرتبط با تا زدن اشتباه پروتئین مفید هستند. در این چشم انداز، ما یک مرور کلی از آخرین درک مکانیسم های ترویج تاشو توسط چپرون ها و اکسیدوردوکتازها و پیشرفت های اخیر در توسعه تقلیدهای شیمیایی که دارای فعالیت های قابل مقایسه با آنزیم ها هستند، ارائه می دهیم و به دنبال آن در مورد جهت گیری های آینده بحث می کنیم. 95 | 10,38361426,تجمع پروتئین، در نتیجه تا کردن اشتباه و اختلال در پروتئوستاز، می تواند منجر به اختلالات سلولی مانند پروتئینوپاتی های مختلف شود. مکانیسم‌های محافظت از پروتئین‌ها از تجمع در محیط‌های سلولی پیچیده مدت‌هاست که اغلب از دیدگاه پروتئین محوری مورد بررسی قرار گرفته‌اند. با این حال، مطالعه ما بینش هایی را در مورد یک بازیگر مهم و در عین حال نادیده گرفته شده ارائه می دهد: RNA. ما متوجه شدیم که RNA های تهی شده از 96 | 11,38360885,تاخوردگی پروتئینی هم‌ترجمه به چپرون‌های عمومی بستگی دارد که زنجیره‌های نوپای بسیار متنوعی را در ریبوزوم‌ها درگیر می‌کنند. در اینجا ما یک چاپرون اختصاصی مرتبط با ریبوزوم، Chp1 را کشف می‌کنیم که ماشین‌های تاشوی هم‌ترجمه‌ای را دوباره سیم‌کشی می‌کند تا به بیوژنز چالش‌برانگیز فاکتور افزایش طولی ترجمه یوکاریوتی 1A (eEF1A) کمک کند. نتایج ما نشان می‌دهد که در طول سنتز eEF1A، Chp1 با کمک کمپلکس مرتبط با پلی پپتید (NAC) به ریبوزوم اضافه می‌شود، جایی که از بیوژنز eEF1A محافظت می‌کند. تولید نابجای eEF1A در غیاب Chp1 باعث پروتئولیز فوری، تجمع گسترده پروتئین، فعال سازی رونویسی استرس Hsf1 و تناسب سلولی می شود. بیان انواع بیماری زا eEF1A2 مرتبط با انسفالوپاتی صرع-دیسکینتیک توسط Chp1 محافظت می شود. بنابراین، eEF1A پروتئینی است که تا کردن آن دشوار است و نیازمند یک مسیر بیوژنز است که با فاکتور تاشو اختصاصی Chp1 در ریبوزوم شروع می‌شود تا از سلول یوکاریوتی در برابر فروپاشی پروتئوستاز محافظت کند. 97 | 12,38349359,ما یک روش تثبیت آنزیم را گزارش می‌کنیم که با بهره‌برداری از ویژگی‌های چپرون پروتئینی مصنوعی β-سیکلودکسترین (β-CD) که به‌طور کووالانسی در یک لایه آلی سیلیکا بسیار نازک جاسازی شده است. نقاط برهمکنش احتمالی این سیستم چپرون مصنوعی با سطح آنزیم انتخابی مورد بررسی قرار گرفت 98 | 13,38339390,پروتئین‌های شوک حرارتی (HSPs) خانواده‌های پروتئینی حفاظت‌شده‌ای هستند که در موجودات پروکاریوتی و یوکاریوتی یافت می‌شوند. HSP ها در طیف متنوعی از فرآیندهای فیزیولوژیکی، از جمله فعالیت مولکولی چاپرون برای کمک به تا شدن پروتئین اولیه یا ترویج باز شدن و تا کردن مجدد مواد واسطه ای که به اشتباه تا شده اند، برای به دست آوردن ساختار طبیعی یا بومی و جابجایی آن و جلوگیری از تجمع پروتئین و همچنین در ایمنی، درگیر هستند. آپوپتوز و اتوفاژی این چاپرونین‌های مولکولی با توجه به اندازه یا وزن مولکولی‌شان به خانواده‌های مختلفی طبقه‌بندی می‌شوند که شامل HSP‌های کوچک (مانند HSP10 و HSP27)، HSP40، HSP60، HSP70، HSP90 و دسته HSP‌های بزرگ که شامل پروتئین‌های HSP100 و ClpB می‌شود. بیان بیش از حد HSP ها برای مقابله با استرس سلولی در سطوح بالا در انواع تومورهای جامد، از جمله شیمی درمانی ضد سرطان، القا می شود و ارتباط نزدیکی با پیش آگهی بدتر و مقاومت درمانی در برابر سلول های سرطانی دارد. HSP ها همچنین در خواص ضد آپوپتوز نقش دارند و با فرآیندهای پیشرفت و توسعه سرطان مانند متاستاز، تهاجم و تکثیر سلولی مرتبط هستند. این بررسی به تشریح HSP های ذکر شده قبلی و مشارکت قابل توجه آنها در مکانیسم های متنوع پیشرفت و متاستاز تومور، و همچنین سهم آنها در شناسایی اهداف بالقوه برای مداخلات درمانی می پردازد. 99 | 14,38339064,توده‌های پروتئینی در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر (AD) تجمع می‌یابند و مکانیسم‌های دفاعی سلولی را القا می‌کنند و وضعیت ردوکس را تغییر می‌دهند. سایتوکاین‌های پیش‌التهابی S100، به‌ویژه S100B، در طول AD فعال می‌شوند، اما یافته‌های اخیر نقش چپرون مولکولی غیر متعارف را برای S100B در ممانعت از تجمع و سمیت Aβ نشان می‌دهد. این نشان دهنده نقش محافظتی بالقوه برای S100B در شروع پروتئوتوکسیسیته Aβ است که در یک محیط بیوشیمیایی پیچیده مستعد آسیب اکسیداتیو رخ می دهد. در اینجا، ما تحقیقی را گزارش می‌کنیم که در آن شرایط اکسیداتیو خارج سلولی برای آزمایش اینکه آیا حساسیت S100B به اکسیداسیون بر فعالیت‌های محافظتی آن تأثیر می‌گذارد تقلید می‌شود. با توسل به اکسیداسیون خفیف S100B، ما اکسیداسیون متیونین را همانطور که از طیف‌سنجی جرمی استنباط می‌کنیم مشاهده کردیم، اما هیچ اتصال عرضی با واسطه سیستئین مشاهده نشد. تجزیه و تحلیل ساختاری نشان داد که چین‌خوردگی، ساختار و پایداری S100B اکسید شده تحت‌تاثیر قرار نگرفت و ساختار چهارتایی آن نیز تحت‌تاثیر قرار نگرفت. با این حال، مطالعات روی سینتیک تجمع Aβ نشان داد که S100B اکسید شده در جلوگیری از تجمع موثرتر است، که به طور بالقوه به اکسیداسیون باقی‌مانده‌های Met در شکاف اتصال S100: Aβ مرتبط است که به نفع تعاملات است. با استفاده از یک مدل کشت سلولی برای تجزیه و تحلیل عملکردهای S100B در یک محیط بسیار اکسیداتیو، مانند AD، مشاهده کردیم که سمیت Aβ با تجویز همزمان S100B اکسید شده به میزان بیشتری نسبت به S100B نجات می‌یابد. علاوه بر این، نتایج نشان می‌دهد که یک حلقه بازخورد مثبت مختل شامل S100B که به دلیل اکسیداسیون آن ایجاد می‌شود، منجر به تنظیم پایین دست بیان IL-17 و IFN-α2 با واسطه S100B می‌شود. 100 | --------------------------------------------------------------------------------